Ahli kimia mengembangkan strategi penemuan obat baru untuk target obat yang ‘tidak dapat diganggu’ – ScienceDaily

Ahli kimia mengembangkan strategi penemuan obat baru untuk target obat yang ‘tidak dapat diganggu’ – ScienceDaily

[ad_1]

Sebuah tim peneliti yang dipimpin oleh Dr Xiaoyu LI dari Divisi Riset untuk Kimia, Fakultas Sains, bekerja sama dengan Profesor Yizhou LI dari Sekolah Ilmu Farmasi, Universitas Chongqing dan Profesor Yan CAO dari Sekolah Farmasi, Universitas Kedokteran Militer Kedua di Shanghai telah berkembang metode penemuan obat baru yang menargetkan protein membran pada sel hidup.

Protein membran memainkan peran penting dalam biologi, dan banyak di antaranya merupakan target bernilai tinggi yang dikejar secara intensif di industri farmasi. Metode yang dikembangkan oleh tim Dr Li menyediakan cara yang efisien untuk menemukan ligan baru dan inhibitor terhadap protein membran, yang sebagian besar tetap tidak dapat diatasi dengan pendekatan tradisional. Perkembangan metodologi dan aplikasinya sekarang dipublikasikan di Kimia Alam.

Latar Belakang

Protein membran pada permukaan sel melakukan berbagai fungsi biologis yang penting untuk kelangsungan hidup sel dan organisme. Tidak mengherankan, banyak penyakit manusia dikaitkan dengan fungsi protein membran yang menyimpang. Memang, protein membran mencakup lebih dari 60% target semua obat molekul kecil yang disetujui FDA. Superfamili G-protein coupled receptor (GPCR) saja, sebagai kelas reseptor permukaan sel terbesar, merupakan target ~ 34% dari semua obat klinis. Namun, terlepas dari signifikansinya, penemuan obat terhadap protein membran sangat menantang, terutama karena sifat khusus dari habitat aslinya: membran sel. Selain itu, protein membran juga sulit dipelajari dalam bentuk terisolasi, karena cenderung kehilangan fitur seluler esensial dan dapat dinonaktifkan. Faktanya, protein membran telah lama dianggap sebagai jenis target yang “tidak dapat diganggu” dalam industri farmasi.

Dalam beberapa tahun terakhir, perpustakaan kimia berkode DNA (DEL) telah muncul dan menjadi teknologi skrining obat yang kuat. Untuk mempermudah, kita bisa menggunakan perpustakaan buku sebagai contoh. Di perpustakaan, setiap buku diindeks dengan nomor katalog dan dikodekan secara spasial dengan lokasi tertentu di rak buku. Secara analogi, dalam DEL, setiap senyawa kimia dilampirkan dengan tag DNA unik, yang berfungsi sebagai “nomor katalog” yang mencatat informasi struktural senyawa. Dengan pengkodean DNA, semua senyawa perpustakaan dapat dicampur dan disaring terhadap target secara bersamaan untuk menemukan senyawa yang dapat memodulasi fungsi biologis target, misalnya menghambat protein yang aktif secara menyimpang pada kanker ganas. DEL dapat mengandung sejumlah besar senyawa uji (milyaran atau bahkan triliunan), dan penyaringan DEL dapat dilakukan hanya dalam beberapa jam di laboratorium kimia biasa. Saat ini, DEL telah diadopsi secara luas oleh hampir semua industri farmasi besar di seluruh dunia. Namun, DEL juga mengalami kesulitan yang signifikan dalam menginterogasi protein membran pada sel hidup.

2 Temuan utama: Pelacakan dan Peningkatan

Ada dua rintangan yang telah diatasi oleh tim untuk mengaktifkan penerapan DEL pada sel hidup. Pertama, permukaan sel bukanlah bentuk cembung yang mulus seperti balon; ia sangat kompleks dengan ratusan biomolekul berbeda dengan topologi yang kasar; dengan demikian, menempatkan target yang diinginkan pada permukaan sel seperti menemukan sebatang pohon di hutan tropis yang lebat. Tim telah mengatasi masalah “kekhususan target” ini dengan menggunakan metode yang mereka kembangkan sebelumnya: pelabelan afinitas terprogram DNA (DPAL). Metode ini menggunakan sistem probe berbasis DNA yang secara khusus dapat mengirimkan tag DNA ke protein yang diinginkan pada sel hidup, dan tag DNA berfungsi sebagai suar untuk mengarahkan skrining DEL spesifik target. Dengan kata lain, tim pertama kali memasang “pelacak” pada target untuk mencapai spesifikasi penyaringan.

Tantangan kedua adalah banyaknya target. Biasanya, protein membran ada dalam nanomolar hingga konsentrasi mikromolar rendah, yang jauh di bawah konsentrasi mikromolar tinggi yang diperlukan untuk menangkap sebagian kecil pengikat di antara miliaran non-pengikat di perpustakaan. Untuk mengatasi masalah ini, tim menggunakan strategi baru dengan menggunakan urutan komplementer dalam tag DNA pada protein target dan perpustakaan yang sebenarnya, sehingga perpustakaan dapat berhibridisasi mendekati target, sehingga “meningkatkan” konsentrasi efektif dari protein target. . Dengan kata lain, “pelacak” tidak hanya membantu perpustakaan menemukan target, tetapi juga menciptakan kekuatan yang menarik untuk memusatkan perpustakaan di sekitar target, tidak terganggu oleh populasi yang tidak mengikat.

Dalam publikasi tersebut, tim melaporkan perkembangan metodologi rinci mereka, dan mereka juga menunjukkan keumuman dan kinerja metode ini dengan menyaring perpustakaan senyawa 30,42 juta terhadap reseptor folat (FR), karbonat anhidrase 12 (CA-12), dan epidermal. growth factor receptor (EGFR) pada sel hidup, semuanya merupakan target penting dalam penemuan obat anti kanker. Pendekatan ini diharapkan dapat diterapkan secara luas pada banyak protein membran. Misalnya, target obat klasik, seperti GPCR dan saluran ion, dapat ditinjau kembali dalam setelan sel langsung untuk mengidentifikasi peluang penemuan obat baru dengan memanfaatkan kekuatan DEL.

“Kami berharap kegunaan metode ini tidak terbatas pada penemuan obat, tetapi juga dalam penelitian akademis untuk mengeksplorasi sistem biologis yang menantang, seperti kompleks protein membran oligomerik dan komunikasi sel-sel,” kata Dr. Xiaoyu Li.

Penulis koresponden Profesor Yizhou Li dari Universitas Chongqing mengatakan: “Metode ini memiliki potensi untuk memfasilitasi penemuan obat untuk protein membran dengan kekuatan keragaman kimiawi yang besar dan kompleks dari perpustakaan kimia yang dikodekan DNA.” Penulis koresponden Profesor Yan Cao dari Second Military Medical University di Shanghai menambahkan: “Teknologi ini adalah alat yang efektif untuk mengkarakterisasi interaksi target ligan; itu akan memberi cahaya baru pada pengembangan metode penyaringan throughput yang tinggi, dan dengan demikian memfasilitasi penangkapan ikan. ligan yang menargetkan protein membran. “

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Pengeluaran SGP

Author Image
adminProzen