Analisis data besar menemukan kerentanan utama kanker – ScienceDaily

Analisis data besar menemukan kerentanan utama kanker – ScienceDaily


Ribuan mutasi genetik yang berbeda telah terlibat dalam kanker, tetapi analisis baru terhadap hampir 10.000 pasien menemukan bahwa terlepas dari asal kanker, tumor dapat dikelompokkan hanya dalam 112 subtipe dan bahwa, dalam setiap subtipe, protein Pengatur Utama yang mengendalikan kanker. keadaan transkripsi hampir identik, tidak tergantung pada mutasi genetik spesifik dari setiap pasien.

Studi yang dipublikasikan 11 Januari di Sel, menegaskan bahwa Regulator Master menyediakan logika molekuler yang mengintegrasikan efek dari banyak mutasi yang berbeda dan spesifik pasien untuk menerapkan status transkripsi dari subtipe tumor tertentu, sehingga sangat memperluas fraksi pasien yang mungkin merespons pengobatan yang sama.

Lebih khusus lagi, daripada mencari obat yang menargetkan gen bermutasi yang terkait dengan subset pasien yang semakin kecil, studi baru menunjukkan bahwa sebagian besar pasien mungkin merespons kelas obat baru yang dirancang untuk menargetkan protein Master Regulator.

Analisis baru terhadap ribuan tumor dari semua jenis kanker juga menemukan bahwa program genetik utama yang diperlukan untuk kelangsungan hidup sel kanker dikendalikan secara mekanis hanya oleh 24 modul Master Regulator – dijuluki MR-Block – masing-masing hanya terdiri dari segelintir protein semacam itu bekerja bersama-sama.

Analisis, yang berpotensi untuk merampingkan dan meningkatkan pengobatan kanker di masa depan, dipimpin oleh Andrea Califano, Dr., Cory Abate-Shen, PhD, dan Mariano Alverez, PhD, di Kolese Dokter dan Ahli Bedah Vagelos Universitas Columbia dan Herbert. Pusat Kanker Komprehensif Irving.

“Dalam pengobatan yang dipersonalisasi hari ini, kami mencoba untuk mengidentifikasi satu dari ribuan kemungkinan mutasi genetik atau, lebih buruk lagi, pola mutasi yang mungkin telah memicu penyakit seseorang, dan kemudian kami berharap kami memiliki obat yang dapat menargetkan aktivitas protein terkait, “kata Califano, Profesor Kimia dan Biologi Sistem Clyde dan Helen Wu dan ketua biologi sistem di Kolese Dokter dan Ahli Bedah Vagelos Universitas Columbia. “Tetapi alih-alih membutuhkan obat yang menargetkan setiap mutasi yang berbeda, penelitian kami menunjukkan bahwa kami mungkin hanya memerlukan beberapa lusin obat berbeda yang dapat menargetkan MR-Block,” tambahnya.

“Mengidentifikasi beberapa MR-Block yang aktif pada setiap individu kanker akan memandu kami dalam memilih obat yang paling tepat atau kombinasi obat untuk mengobatinya,” kata Califano. Hipotesis ini telah diuji dalam sejumlah uji klinis, termasuk pada kanker payudara, kanker pankreas, dan tumor neuroendokrin, serta dalam Columbia Precision Oncology Initiative, sebuah program berskala besar yang bertujuan untuk menilai nilai genomik, imunoterapi, dan perawatan berbasis Master Regulator pada 3.000 pasien di delapan jenis tumor agresif.

Manfaat Terapi yang Dipersonalisasi Hanya untuk Beberapa Penderita Kanker

Kebanyakan pasien kanker menerima perawatan yang sama, yang telah diuji pada ribuan pasien. Namun, jika pilihan tersebut gagal, pasien dapat memilih pendekatan yang dipersonalisasi, yang melibatkan identifikasi mutasi genetik pada tumor pasien untuk memandu pemilihan obat yang menargetkan mutasi tersebut.

Tetapi hanya sedikit pasien yang benar-benar mendapat manfaat dari pendekatan ini, kata Califano, karena sebagian besar tumor tidak memiliki mutasi yang dapat dibius dan beberapa di antaranya sering gagal merespons atau kambuh dengan cepat setelah respons awal. “Mengandalkan hanya pada identifikasi mutasi genetik untuk memandu perawatan yang dipersonalisasi ternyata tidak menjadi slam-dunk yang kita semua harapkan. Studi skala besar telah menunjukkan bahwa hanya 5% hingga 10% pasien yang mendapat manfaat dan sebagian besar mereka akhirnya berkembang menjadi bentuk tumor yang resistan terhadap obat. Oleh karena itu, pendekatan tambahan sangat dibutuhkan, “jelasnya. “Misalnya, menargetkan BRAF onkogen dengan inhibitor seperti vemurafinib memberikan respons jangka pendek yang luar biasa pada pasien melanoma dengan mutasi pada gen ini. Namun kekambuhan terjadi dalam beberapa bulan, sehingga sedikit jika ada manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan yang diamati.”

Califano dan rekan-rekannya telah berfokus pada pendekatan berbeda untuk terapi pribadi. Menggunakan metodologi matematika dan fisika tingkat lanjut untuk memodelkan sistem biologis yang rumit, seperti interaksi molekuler yang menerapkan logika biologis sel, Califano dan timnya mengolah data dari ribuan sampel kanker untuk memahami bagaimana mutasi genetik memengaruhi aktivitas semua protein dalam sel ganas. Memang, gen penting hanya karena mereka mewakili cetak biru untuk membuat protein, sedangkan yang terakhir adalah molekul yang mengatur fungsi spesifik dalam sel, termasuk mengubah sel normal menjadi tumor.

“Jika Anda memodelkan sel seperti sirkuit elektronik yang kompleks, akan mudah untuk mengidentifikasi komponen spesifik di mana sinyal menyimpang yang muncul dari gen yang bermutasi akhirnya bertemu,” katanya. “Daripada mutasi individu, komponen ini mewakili kerentanan paling universal dari sel kanker.”

Banyak dari titik konvergensi ini adalah protein yang pada akhirnya menentukan nasib sel, meskipun jarang dipengaruhi oleh mutasi.

Califano menyebut protein ini, yang diperlukan dan cukup untuk pemeliharaan sel kanker di hampir semua jenis kanker, “Pengatur Utama”. “Anda dapat menganggap Master Regulator sebagai bukaan sempit di dasar corong,” katanya. “Bagian atas corong mengumpulkan efek dari semua mutasi genetik yang relevan di dalam sel dan ‘mengalirkannya’ ke dalam lubang sempit itu.

“Kami pikir akan lebih efektif dan efisien untuk hanya menyambungkan ujung corong, dengan menargetkan satu atau lebih Regulator Utama, daripada menargetkan semua protein yang bermutasi yang dimasukkan ke dalamnya.”

Blok Regulator Utama

Meskipun master regulator telah diidentifikasi pada beberapa kanker tertentu, studi baru mencari Master Regulator pada 20 jenis kanker yang berbeda, serta untuk setiap tumpang tindih yang mungkin mereka miliki di beberapa jenis kanker.

Untuk mencapai tujuan ini, tim Califano mengembangkan alat komputasi yang disebut Analisis Master-Regulator Multi-Omics (MOMA) untuk menganalisis ekspresi gen dan perubahan gen pada tumor. Mereka menggunakan MOMA untuk menganalisis 9.738 sampel jaringan dari repositori Cancer Genome Atlas dari National Cancer Institute.

Analisis mengidentifikasi 407 Master Regulator di berbagai jenis kanker dan menemukan bahwa ini diatur menjadi hanya 24 modul yang unik dan sangat saling berhubungan, atau Master Regulator Block (MR-Block). Setiap MR-Block berisi hanya segelintir Regulator Utama yang bekerja bersama untuk mengontrol ciri-ciri tertentu dari perilaku sel kanker. Misalnya, MR-Block: 2, blok yang paling sering diaktifkan pada kanker yang paling agresif, terdiri dari 14 pengatur pertumbuhan sel, perbaikan DNA, pembelahan sel, dan proliferasi sel. Aktivasi blok ini diketahui dapat memprediksi hasil yang buruk pada berbagai jenis kanker. Sebaliknya, MR-Block: 24 ditemukan terkait dengan program inflamasi dan respon imun dan dengan demikian merupakan prediktor hasil yang baik pada melanoma.

Rata-rata, antara dua dan enam MR-Blok diaktifkan di setiap tumor individu.

Menargetkan MR-Block sebagai Terapi

Tim Califano juga mendemonstrasikan bahwa aktivitas MR-Block di jalur sel dapat dimodulasi dengan obat-obatan, yang secara menguntungkan mempengaruhi perilaku sel pada beberapa jenis kanker.

Menargetkan blok-MR, daripada protein bermutasi individu, menjanjikan untuk berpotensi mencegah sel-sel kanker mengembangkan resistansi, karena Blok-MR individu menangkap efek dari sejumlah besar potensi mutasi di jalur hulu mereka, yang jika tidak akan menyebabkan resistensi obat. .

“Kami telah menunjukkan bahwa jika Anda menargetkan MR-Block, sangat sulit bagi sel untuk melewati blokade,” kata Califano. “Sel harus memprogram ulang dirinya sendiri, dan itu adalah sesuatu yang tidak disukai sel dan paling sering, meskipun dengan beberapa pengecualian, tentu saja, menyebabkan kematian sel.”

Califano membayangkan bahwa di masa depan, setiap kanker pasien dapat diuraikan menjadi MR-Block spesifiknya dan diobati dengan obat-obatan yang dirancang untuk menargetkannya, baik secara individual maupun kombinasi. Kabar baiknya adalah tumor perlu mengaktifkan dan menonaktifkan banyak program genetik secara menyimpang untuk bertahan hidup. Jadi, bahkan menargetkan hanya satu dari beberapa MR-Block kemungkinan akan menyebabkan kematian sel kanker, kata Califano.

Sayangnya, meskipun teknologi untuk dengan mudah mengidentifikasi MR-Block mana yang aktif pada kanker pasien sudah ada, hanya sedikit jika ada obat yang dikembangkan secara khusus untuk menargetkannya. Hasilnya, lab Califano mengembangkan algoritme untuk menilai kemampuan obat yang ada untuk menghambat atau mengaktifkan blok MR individu. Misalnya, penelitian tersebut menunjukkan bahwa empat obat yang disetujui FDA dan eksperimental sudah ada yang mampu mengaktifkan MR-Block: 14 pada kanker prostat, sehingga secara dramatis mengurangi kemampuan sel untuk bermigrasi dan bermetastasis. Obat yang dirancang khusus untuk menargetkan Regulator Utama harus mengungguli obat yang ada, kata Califano. Akibatnya, sejumlah kolaborasi sedang dilakukan untuk mulai mengembangkan kelas inhibitor baru ini meskipun faktanya, hingga baru-baru ini, Master Regulator dianggap sebagai protein yang sebagian besar “tidak dapat diganggu”.

“Ini adalah konsep baru, jadi hanya ada sedikit perkembangan obat semacam itu,” kata Califano. “Tapi kami sudah menguji kandidat obat, dan validasi awal dalam studi pra-klinis dan klinis telah jauh melebihi harapan kami”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Data SGP

Author Image
adminProzen