Bagaimana rotavirus menyebabkan penyakit gastrointestinal yang parah – ScienceDaily

Bagaimana rotavirus menyebabkan penyakit gastrointestinal yang parah – ScienceDaily


Rotavirus adalah penyebab utama diare dan muntah, terutama pada anak-anak, yang mengakibatkan sekitar 128.000 kematian setiap tahunnya. Virus memicu penyakit dengan menginfeksi sel enterosit di usus kecil, tetapi hanya sebagian kecil dari sel yang rentan yang memiliki virus. Pada pertengahan 90-an, para ilmuwan mengusulkan bahwa sebagian kecil dari sel yang terinfeksi mempromosikan penyakit parah dengan mengirimkan sinyal yang mengganggu fungsi normal sel tetangga yang tidak terinfeksi, tetapi sifat sinyal tersebut tetap menjadi misteri.

Dalam studi saat ini diterbitkan di jurnal Ilmu, sebuah tim yang dipimpin oleh para peneliti di Baylor College of Medicine menemukan bahwa sel yang terinfeksi rotavirus melepaskan molekul pensinyalan, yang diidentifikasi sebagai adenosin difosfat (ADP), yang mengikat reseptor selulernya P2Y1 pada sel-sel tetangga. Mengaktifkan P2Y1 oleh ADP menghasilkan sinyal yang disebut gelombang kalsium antar sel dalam sel yang tidak terinfeksi ini. Mengganggu pengikatan ADP ke reseptornya mengurangi keparahan diare pada model tikus penyakit, menunjukkan bahwa menargetkan P2Y1 mungkin merupakan strategi yang efektif untuk mengendalikan diare akibat virus pada populasi manusia.

“Dalam penelitian kami sebelumnya yang menggunakan sensor kalsium fluoresen dan pencitraan selang waktu, kami menemukan bahwa sel yang terinfeksi rotavirus menampilkan sinyal kalsium menyimpang yang dapat kami visualisasikan sebagai pulsa terang gelombang kalsium antar sel yang memancar dari sel yang terinfeksi,” kata penulis terkait Dr. Joseph Hyser, asisten profesor virologi dan mikrobiologi dan anggota dari Alkek Center for Metagenomic and Microbiome Research di Baylor. “Pensinyalan kalsium diketahui terkait dengan berbagai aspek infeksi rotavirus dan pekerjaan kami mengungkapkan sifat dinamis dari perubahan yang disebabkan oleh rotavirus.”

Dalam studi saat ini, para peneliti melakukan percobaan menggunakan dosis yang lebih rendah dari virus dan memperhatikan bahwa bukan hanya sel yang terinfeksi virus yang menunjukkan sinyal kalsium dinamis, tetapi juga sel yang tidak terinfeksi di sekitar sel yang terinfeksi menghasilkan gelombang gelombang kalsium. yang dikoordinasikan dengan sel yang terinfeksi. Pengamatan ini menunjukkan bahwa sel yang terinfeksi dapat memicu gelombang kalsium antar sel dalam sel yang tidak terinfeksi.

Para peneliti menghubungkan pengamatan mereka dengan konsep yang diusulkan pada pertengahan 90-an yang menunjukkan bahwa sel yang terinfeksi rotavirus mengirim sinyal ke sel tetangga yang tidak terinfeksi yang mengganggu fungsinya, memicu diare dan muntah.

“Video kami tentang mikroskop fluoresen hidup yang menunjukkan sinyal gelombang kalsium antar sel pada sel yang terinfeksi rotavirus dan tidak terinfeksi, memberikan cara yang belum pernah terjadi sebelumnya untuk menyelidiki sifat sinyal yang diusulkan, yang belum teridentifikasi,” kata penulis pertama Dr. Alexandra L. Chang- Graham, seorang MD / Ph.D. mahasiswa dalam Program Pelatihan Ilmuwan Medis yang menyelesaikan Ph.D. tesis bekerja di lab Hyser.

Menemukan sinyal

Chang-Graham, Hyser dan rekan mereka bekerja dengan tiga model laboratorium yang berbeda untuk mengidentifikasi sinyal yang memicu gelombang kalsium antar sel pada sel yang tidak terinfeksi. Mereka menggunakan garis sel ginjal monyet yang biasa digunakan untuk mempelajari rotavirus. Mereka juga bekerja dengan enteroid usus manusia, sistem budidaya yang merekapitulasi banyak karakteristik infeksi manusia dan model infeksi rotavirus tikus neonatal dan diare. Studi mereka menunjukkan bahwa pemicu gelombang kalsium yang dicurigai, seperti prostaglandin E2 dan oksida nitrat, tidak menimbulkan respons kalsium. Kemudian mereka menguji ATP dan ADP, yang dikenal sebagai mediator pensinyalan kalsium yang sebelumnya tidak terkait dengan infeksi rotavirus. Mereka menemukan bahwa sel yang terinfeksi rotavirus memicu gelombang kalsium antar sel dengan melepaskan ADP yang mengikat reseptornya, P2Y1, pada sel tetangga yang tidak terinfeksi. Menghancurkan gen P2Y1, yang mencegah ADP dari pensinyalan, mengurangi gelombang kalsium antar sel.

“Di tiga sistem model kami secara konsisten menemukan bukti bahwa sel yang terinfeksi rotavirus menandakan sel yang tidak terinfeksi dengan ADP dan ini berkontribusi pada keparahan penyakit,” kata Chang-Graham. “Kami menganggap perubahan paradigma bahwa sinyal sebenarnya, ADP, bahkan tidak ada di radar sebelumnya.”

Pensinyalan ADP terlibat dalam memicu gejala rotavirus yang parah

Penelitian lebih lanjut mengungkapkan peran ADP yang sebelumnya tidak diketahui pada infeksi dan replikasi rotavirus, menyoroti ADP sebagai pemicu penting dari berbagai faktor yang terlibat dalam diare dan muntah parah yang disebabkan oleh rotavirus. Sebagai contoh, para peneliti menemukan bukti bahwa pensinyalan ADP meningkatkan infeksi rotavirus, ekspresi dari sitokin IL1-alpha yang meradang dan sekresi serotonin, sebuah pemicu diare. Pensinyalan ADP juga meningkatkan ekspresi enzim yang memproduksi prostaglandin dan oksida nitrat, yang berpotensi menyebabkan peningkatan senyawa yang diamati pada infeksi rotavirus. Mencegah pensinyalan ADP dan gelombang kalsium antar sel mengurangi produksi senyawa yang disebutkan di atas.

“Akhirnya, kami memutuskan bahwa menghambat reseptor P2Y1 mengurangi keparahan diare yang disebabkan rotavirus pada model tikus,” kata Chang-Graham. “Dengan menggunakan gelombang kalsium antar sel, rotavirus memperkuat kemampuannya untuk menyebabkan penyakit di luar sel yang secara langsung menginfeksi. Ini adalah virus pertama yang diidentifikasi untuk mengaktifkan gelombang kalsium antar sel yang dimediasi ADP. Ini mungkin strategi yang juga digunakan virus lain untuk menyebabkan penyakit pada mereka. host. “

“Temuan kami menambahkan jalur sinyal baru dan sangat kuat ke dalam mekanisme penyebab diare rotavirus,” kata Hyser. “Dari segi pengobatan, ini menggembirakan karena saat ini beberapa obat yang menargetkan P2Y1 sedang menjalani uji praklinis sebagai obat anticlotting. Ada kemungkinan obat tersebut bisa digunakan kembali, jika terbukti aman untuk anak, untuk digunakan untuk mengobati diare akibat infeksi rotavirus. . “

Kontributor lain untuk pekerjaan ini termasuk Jacob L. Perry, Kristen A. Engevik, Francesca J. Scribano, J. Thomas Gebert, Heather A. Danhof, Joel C. Nelson, Joseph S. Kellen, Alicia C. Strtak, Narayan P. Sastri , Mary K. Estes dan Robert A. Britton di Baylor College of Medicine. Melinda A. Engevik dan James Versalovic berafiliasi dengan Baylor and Texas Children’s Hospital.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lagu Togel

Author Image
adminProzen