Cara baru untuk meredam sistem kekebalan yang terlalu aktif – ScienceDaily

Cara baru untuk meredam sistem kekebalan yang terlalu aktif – ScienceDaily


BRCA – keluarga protein perbaikan DNA yang terkait dengan payudara, prostat ovarium, dan kanker pankreas – berinteraksi dengan multi bagian, kompleks molekuler yang juga bertanggung jawab untuk mengatur sistem kekebalan. Ketika pemain tertentu dalam jalur ini menjadi serba salah, gangguan autoimun, seperti lupus, bisa muncul. Sekarang, para peneliti di Perelman School of Medicine di University of Pennsylvania dan rekannya di University of Leeds, Inggris, telah menguraikan struktur kompleks dan telah menemukan target molekuler baru untuk melawan autoimunitas. Temuan mereka dipublikasikan minggu ini di Alam.

“Hubungan penting antara kompleks ini dan sistem kekebalan awalnya muncul karena lab saya berfokus pada bagaimana BRCA1 / 2 berfungsi dalam respons kerusakan DNA, dan kami menyadari bahwa pensinyalan kekebalan memerlukan peristiwa serupa yang diatur oleh beberapa pemain yang sama yang terlibat dalam BRCA fungsi, “kata rekan penulis senior Roger Greenberg, MD, PhD, seorang profesor Biologi Kanker dan direktur Ilmu Dasar di Pusat Basser untuk BRCA.

Enzim yang berfungsi dengan BRCA1 untuk memperbaiki DNA yang rusak juga ada dalam kompleks terpisah yang disebut BRISC untuk mengatur pensinyalan kekebalan. Tim Greenberg mengeksplorasi hubungan antara BRISC dan reseptor permukaan sel kekebalan untuk lebih memahami gejala lupus dan penyakit autoimun lainnya.

Produksi sel kekebalan yang berlebihan, dan senyawa pensinyalannya yang disebut sitokin, memicu peradangan hiper yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang substansial, akibat dari banyak gangguan autoimun. Pasien lupus, khususnya, memproduksi terlalu banyak cytokine interferon, bahan kimia alami yang memberi sinyal ke sistem kekebalan dengan cara yang dapat memperburuk peradangan.

Greenberg bekerja sama dengan ahli biologi struktural Universitas Leeds, Elton Zeqiraj, untuk mengetahui struktur kompleks molekuler menggunakan mikroskop cryo-electron (cryo-EM). Temuan mereka mengungkapkan mekanisme molekuler menarik yang menghubungkan BRISC ke enzim yang terlibat dalam metabolisme yang disebut serine hydroxymethyltransferase 2 (SHMT2). SHMT2 memandu reaksi penting untuk fungsi dasar tubuh, seperti bahan penyusun protein dan DNA, setelah diaktifkan oleh suatu bentuk vitamin B6.

Dengan menyelidiki struktur rinci kompleks tersebut, tim menemukan bahwa SHMT2 juga menginduksi sel kekebalan untuk mengirimkan sitokin melalui interaksinya dengan kompleks BRISC. Mutasi yang mengganggu area pengikatan BRISC-SHMT2 mengganggu serangan peradangan ini, menunjukkan target baru untuk obat lupus. Interaksi ini juga diatur oleh kadar vitamin B6 dalam sel, memberikan petunjuk tentang dampak metabolisme pada regulasi respons imun.

Secara khusus, tim tersebut memecahkan struktur cryo-EM dari kompleks molekul BRISC-SHMT2 manusia. Mereka menemukan bahwa itu terdiri dari empat subunit protein enzim BRISC dalam bentuk U, dengan komponen enzim yang berbeda menonjol dari setiap sisi. SHMT2 menjembatani celah antara kedua lengan, memblokir kantong situs aktif, dan menghambat aktivitas enzim. Blok ini dianggap mencegah aktivitas BRISC yang tidak normal dan membatasinya pada situs inflamasi untuk menjaga sinyal imun sejalan.

Berdasarkan pekerjaan ini, tim berencana untuk mengeksplorasi perancangan obat melawan BRISC untuk menenangkan produksi sitokin yang terlalu aktif. “Kami ingin menemukan obat yang menargetkan BRISC untuk mengurangi interferon guna membantu pasien lupus,” kata Greenberg. “Mengetahui kerentanan dalam struktur detail kompleks BRISC-SHMT2 memberi kami target baru untuk dikerjakan.”

Greenberg, Zeqiraj, dengan ahli kimia obat Joseph Salvino dari Wistar Institute, yang juga terlibat dalam penelitian ini, sedang mengembangkan penghambat molekul kecil yang kuat dari BRISC.

“Kami telah bekerja sama selama dekade terakhir, menggunakan pendekatan multidisiplin untuk menangani beberapa pertanyaan terbesar dalam biologi molekuler,” kata Zeqiraj. “Menggabungkan kekuatan dan keahlian kami telah menghasilkan beberapa penemuan yang sangat tidak terduga, di mana hasil akhirnya lebih baik daripada jika kami bekerja sendiri.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Keluaran SGP

Author Image
adminProzen