Dalam radang paru-paru COVID-19 yang mematikan, temukan pelakunya di jalur NFkB – ScienceDaily

Dalam radang paru-paru COVID-19 yang mematikan, temukan pelakunya di jalur NFkB – ScienceDaily


Para ilmuwan di National Emerging Infectious Diseases Laboratories (NEIDL) Universitas Boston dan Center for Regenerative Medicine (CReM) bergabung untuk mengembangkan model penelitian yang paling relevan untuk memahami bagaimana virus corona berdampak pada paru-paru, dengan merekayasa kehidupan, “bernapas” paru-paru manusia sel dari sel induk untuk tugas tersebut.

Upaya mereka telah membawa lompatan ke depan dalam pemahaman kita tentang bagaimana infeksi COVID-19 memicu tingkat peradangan paru-paru yang mematikan. Penemuan mereka tentang jalur yang membuat paru-paru terbakar dengan peradangan telah meluncurkan pencarian terapi baru yang dapat memblokir proses ini sebelum dapat lepas landas dan berakibat fatal.

Menurut temuan baru mereka, diterbitkan di Sel induk sel, masalah dimulai segera setelah kantung udara di paru-paru terinfeksi SARS-CoV-2, ketika virus mengaktifkan salah satu jalur biologis tubuh yang dikenal sebagai NFkB (k dilafalkan “kappa”). Saat itu terjadi, virus juga menekan kemampuan paru-paru untuk meminta bantuan sistem kekebalan untuk melawan penyerang virus.

Ketika sinyal pertolongan akhirnya padam – beberapa hari setelah infeksi terjadi – pasukan sel-sel kekebalan berkerumun ke dalam jaringan paru-paru yang sarat dengan sel-sel yang terinfeksi, mati, dan sekarat dan dengan tingkat peradangan yang tidak terkendali yang dipicu oleh aktivasi awal NFkB. Sel-sel kekebalan yang masuk, dengan mencoba menghancurkan setiap sel yang terinfeksi di jalurnya, menambahkan lebih banyak bahan bakar ke dalam api. Setiap sel yang terinfeksi dibunuh oleh virus atau oleh sel-sel kekebalan yang mencoba untuk menggagalkan penyebaran virus, ujung skala peradangan lebih dekat untuk mengirim paru-paru dan organ lain ke dalam kegagalan total.

Penemuan peran NFkB dalam kaskade mematikan ini menjadikannya target yang menjanjikan untuk terapi baru yang dapat mengurangi aktivitasnya sejak awal setelah terinfeksi virus corona baru. Sebuah obat baru dapat membantu mengurangi peradangan sebelum menjadi tidak terkendali, dan memberikan waktu kritis bagi tubuh untuk merekrut bantuan dari sel-sel kekebalan sebelum kondisinya memburuk terlalu jauh. “Kami telah belajar [NFkB] adalah jalur utama yang mendorong peradangan [in COVID-19 patients], “kata salah satu penulis studi yang sesuai, Darrell Kotton, yang merupakan direktur CReM dan ahli paru di rumah sakit pendidikan BU, Boston Medical Center (BMC).” Sekarang tantangannya adalah menemukan terapi efektif yang bekerja pada pasien yang mengembangkan sindrom gangguan pernapasan akut [ARDS]. “Kotton mengatakan pengungkapan tentang peran NFkB dalam infeksi virus korona yang parah adalah penting karena datanya dikumpulkan langsung dari pengamatan sel paru-paru manusia yang terinfeksi virus SARS-CoV-2 hidup. Itu berbeda dari sebagian besar penelitian virus korona yang ditulis hampir sampai saat ini, yang didasarkan pada menginfeksi lebih banyak jenis sel yang tersedia untuk penelitian: sel ginjal yang berasal dari monyet hijau Afrika Sel-sel ginjal itu mudah tumbuh dan dipelihara dalam cawan kultur, tetapi tidak secara akurat mewakili sel paru-paru manusia.

“Anda belajar lebih banyak tentang bagaimana manusia merespons virus dan bagaimana obat dapat bekerja di dalamnya ketika Anda menginfeksi sel paru-paru manusia, bukan sel ginjal dari monyet,” kata Kotton.

Untuk rekan penulis studi Elke Mühlberger, seorang ahli virus di NEIDL yang biasanya bekerja dengan beberapa virus paling mematikan di dunia, seperti Ebola dan Marburg, sangat luar biasa untuk menyaksikan efek virus SARS-CoV-2 pada sel paru-paru manusia.

“Mengerikan melihat seberapa besar kerusakan yang ditimbulkan virus pada sel-sel ini,” kata Mühlberger. “Ini mengganggu [membrane surrounding the cell nucleus], dan menyebabkan perubahan signifikan pada organel sel, “yang merupakan bagian internal sel yang menjalankan fungsi penting.” Sel benar-benar menderita, “katanya, dan bahkan virus Ebola atau Marburg tidak berdampak banyak pada internal sel. organel seperti yang dilakukan oleh virus corona baru, tambahnya.

“Saya rasa anggota senior tim peneliti kami dan saya tidak pernah mengalami hal seperti ini dalam karier kami,” kata Kotton. Dia dan penulis koresponden Andrew Wilson, juga seorang ilmuwan CReM dan ahli paru di BMC, telah menghindari menginjakkan kaki di laboratorium mereka sendiri di CReM untuk melindungi rekan mereka dari risiko paparan virus korona yang mereka tanggung di dalam unit perawatan intensif BMC.

Di BMC, Kotton dan Wilson sering melihat pasien yang terinfeksi virus korona yang, meskipun memiliki gejala seperti pilek ringan dan merasa cukup sehat selama sekitar satu minggu, tiba-tiba akan jatuh, perlu diintubasi dan diberi ventilasi. “Kami melihat proses ini terjadi tepat di depan mata kami. Sangat jelas bagi kami bahwa kami berusaha untuk menjaga pasien tetap hidup setelah kerusakan paru-paru mereka sudah terjadi,” kata Kotton.

Itu memicu minat mereka untuk melihat apa yang terjadi di dalam sel kantung udara paru-paru pada awal infeksi virus corona.

“Kami harus melihat sekilas apa yang dilakukan sel saat penyakit pertama kali lepas landas, karena setelah itu, mungkin sudah terlambat untuk menghentikan prosesnya kecuali untuk membantu pasien tetap hidup dengan ventilator,” kata Kotton. “Pada hari pertama sel paru-paru terinfeksi, apa yang dikatakan sel itu? Kami berhipotesis bahwa kerangka waktu mungkin merupakan jendela yang jauh lebih efektif untuk melakukan intervensi.” Mengintip ke dalam jendela itu, mereka mengidentifikasi NFkB sebagai penyebab utama.

Untuk membuat penemuan itu, Adam Hume, salah satu penulis utama studi dan ilmuwan peneliti senior di lab Mühlberger, melakukan infeksi SARS-CoV-2 pada model paru-paru canggih yang dibuat oleh peneliti sel induk di laboratorium CReM Kotton dan Wilson – Jessie Huang, Rhiannon Werder, dan Kristy Abo, juga penulis studi bersama. Model jaringan paru-paru manusia mereka – struktur tiga dimensi sel paru-paru, yang disebut “organoid paru” – dikembangkan dari sel induk manusia. Organoid CReM telah digunakan oleh para peneliti di BU dan dengan kolaborator di tempat lain untuk mempelajari berbagai penyakit paru-paru kronis dan akut.

Untuk penelitian virus korona, ilmuwan CReM memanfaatkan keahlian organoid mereka untuk menumbuhkan sel kantung udara paru-paru, jenis sel yang melapisi bagian dalam paru-paru. Sel kantung udara biasanya sulit untuk tumbuh dan dipelihara dalam budaya tradisional dan sulit diekstraksi langsung dari pasien untuk tujuan penelitian. Itulah mengapa banyak laboratorium mengandalkan penggunaan jenis sel yang lebih banyak tersedia, seperti sel ginjal dari monyet.

“Organoid kami, yang dikembangkan oleh fakultas CReM kami, direkayasa dari sel induk – mereka tidak identik dengan sel yang hidup dan bernapas di dalam tubuh kita, tetapi mereka adalah yang paling dekat dengannya,” kata Kotton.

Tim CReM kemudian menempatkan sel kantung udara manusia ke dalam model eksperimental yang sebelumnya mereka kembangkan untuk mempelajari efek dari merokok. Sel-sel tersebut dilapisi pada membran jaring; di satu sisi mereka terpapar udara, seperti yang dialami sel kantung udara di paru-paru saat kita bernapas. Di sisi lain membran, sel-sel diberi makan oleh ramuan cair yang meniru nutrisi dan faktor pertumbuhan yang disuplai oleh jaringan pembuluh darah paru-paru.

Dari situ, tim NEIDL turun tangan untuk menginfeksi model paru-paru. Hume menambahkan tetesan virus korona hidup di atas sel paru-paru, menginfeksinya dari sisi udara membran, mirip dengan cara virus menginfeksi sel yang melapisi bagian dalam paru-paru ketika udara yang mengandung virus dihirup ke dalam tubuh. Dia dan Mühlberger telah menjalankan eksperimen ini di dalam salah satu laboratorium NEIDL Biosafety Level 4 (BSL-4), tingkat penahanan biosafety tertinggi yang digunakan untuk agen infeksi yang menimbulkan risiko sangat tinggi bagi manusia.

Berdasarkan eksperimen yang melibatkan peran NKfB dalam kasus virus korona yang parah, para peneliti CReM dan NEIDL sekarang bekerja sama dengan para peneliti di BU dan sekitarnya yang memiliki perpustakaan obat dan senyawa kimia baru. Bersama-sama, para kolaborator berencana untuk menyaring terapi potensial yang dapat menghalangi jalur peradangan meninggalkan stasiun.

Dengan menggunakan model paru CReM di NEIDL, para peneliti telah mengkonfirmasi bahwa obat remdesivir dan camostat yang ada efektif dalam memerangi virus, meskipun tidak ada solusi yang sempurna untuk mengendalikan peradangan yang dilepaskan oleh NFkB.

Remdesivir, antivirus penggunaan luas, telah digunakan secara klinis pada pasien virus corona. Camostat, obat antivirus dan kanker yang kadang-kadang digunakan untuk mengobati pankreatitis, sebelumnya telah diuji pada jenis sel yang ditemukan lebih tinggi di paru-paru, di saluran napas, dan terbukti efektif. Dengan eksperimen tim BU yang mengonfirmasi bahwa itu juga berfungsi untuk mengobati infeksi virus corona di sel kantung udara paru-paru, Kotton mengatakan camostat adalah kandidat yang baik untuk uji klinis.

“Sangat menyenangkan akhirnya bisa menyerang, daripada bertahan, seperti yang kami lakukan di awal April dan Mei,” kata Wilson. Di BMC, dia mengenang selama lonjakan kasus virus korona musim semi, “Ada periode waktu di mana pengumuman overhead, memanggil tim kode untuk membantu pasien dengan keadaan buruk, akan berbunyi setidaknya sekali dalam satu jam. Itu benar-benar intens . “

Ketika pasien berjuang untuk bertahan hidup, Wilson mengatakan dia dan dokter lain merasa relatif sedikit yang dapat mereka tawarkan dalam hal terapi khusus untuk virus corona. “Itu sangat sulit – Anda sangat ingin melakukan sesuatu untuk membantu seseorang menjadi lebih baik,” katanya.

Sekarang, mengurai cara kerja virus melalui penelitian, dia merasa telah terjadi perubahan pola pikir yang penting.

“Bagaimana kita dapat menyerang virus ini? Sel yang kita gunakan dalam percobaan ini adalah jenis sel yang paling berpengaruh pada pasien yang sakit, pasien yang kita rawat yang telah mengembangkan ARDS,” kata Wilson. “Sangat penting untuk melakukan penelitian tentang jenis sel yang tepat. Ini memberi tahu kita bagaimana virus bekerja dan juga bagian mana dari mekanisme kekebalan normal tubuh yang tidak bekerja seperti yang seharusnya.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Slot Online

Author Image
adminProzen