Dengan menggunakan senyawa yang baru disintesis dan teknik imunofluoresensi canggih, para ilmuwan mengungkap mekanisme pensinyalan baru pada kanker dan juga mengusulkan saluran pengobatan baru – ScienceDaily

Dengan menggunakan senyawa yang baru disintesis dan teknik imunofluoresensi canggih, para ilmuwan mengungkap mekanisme pensinyalan baru pada kanker dan juga mengusulkan saluran pengobatan baru – ScienceDaily

[ad_1]

Mutasi aktif protein reseptor pensinyalan tertentu yang disebut KIT tirosin kinase ditemukan pada beberapa jenis kanker, seperti leukemia myeloid akut (LMA). Namun, lokasi berbeda dalam sel AML tempat KIT menginduksi pensinyalan khusus kanker masih belum jelas. Sekarang, sekelompok ilmuwan dari Jepang bertujuan untuk menjawab pertanyaan ini dengan menggunakan senyawa yang baru disintesis (bersama dengan senyawa lain yang sudah ada) yang menargetkan transportasi intraseluler, yang mungkin menawarkan strategi yang menarik untuk memerangi kanker.

Dari berbagai fungsi berbeda yang dilakukan protein dalam sel, salah satu fungsi terpentingnya adalah pengenalan dan transmisi “sinyal” tertentu, yang secara kolektif disebut sebagai transduksi sinyal. Reseptor (protein) di permukaan sel mengenali molekul tertentu dan kemudian memulai rangkaian peristiwa biokimia di dalam sel. Peristiwa biokimiawi ini bertanggung jawab atas aktivitas seluler seperti perkalian, kelangsungan hidup, dll. Tak perlu dikatakan, gangguan apa pun dari “pensinyalan biokimia” ini dapat sangat merusak sel, bahkan menyebabkan kanker dalam beberapa kasus. Tapi, adalah mungkin untuk menargetkan jalur pensinyalan biokimia yang rusak di dalam sel untuk mengobati kanker, asalkan mekanisme yang mendasari dipelajari secara menyeluruh. Inilah tepatnya yang dilakukan sekelompok ilmuwan dari Jepang dalam penelitian mereka yang diterbitkan Komunikasi Sel dan Pensinyalan. Kelompok riset ini – yang studinya didukung oleh Japan Agency for Medical Research and Development (AMED) – dipimpin oleh Assoc. Prof. Yuuki Obata dari Tokyo University of Science (juga National Cancer Center), dan beranggotakan Prof. Isamu Shiina (Tokyo University of Science), Prof. Ryo Abe (Tokyo University of Science and Teikyo University), Dr. Toshirou Nishida (National Cancer Center), dan Prof. Koji Okamoto (National Cancer Center).

Protein reseptor pensinyalan tertentu yang disebut KIT tirosin kinase berfungsi dalam pertumbuhan dan kelangsungan hidup berbagai jenis sel, termasuk sel hematopoietik (nenek moyang semua sel darah), sel mast (sejenis sel kekebalan), dan sel interstisial Cajal (listrik alat pacu jantung di saluran gastrointestinal). Mutasi aktif protein ini telah diidentifikasi pada beberapa jenis kanker, seperti leukemia sel mast (MCL), tumor stroma gastrointestinal (GIST), dan leukemia myeloid akut (AML). Di MCL, mutasi D816V (manusia) dan D814Y (mouse) sering ditemukan; di sini, protein KIT yang bermutasi “mislokalisasi” dalam kompartemen seluler yang disebut “endolisosom” (EL). Dalam GIST, KIT yang bermutasi terakumulasi dan melakukan pensinyalan khusus kanker dari Golgi, situs di dalam sel tempat makromolekul diproduksi, dimodifikasi, dan dikemas, terutama protein. Mutasi KIT aktif telah ditemukan pada sekitar 10% pasien core binding factor AML (CBF-AML); ini juga terkait dengan prognosis yang buruk pada AML. Namun, masih belum jelas apakah KIT mentransduksi sinyal dari kompartemen intraseluler di AML. Kelompok peneliti dari Jepang bertujuan untuk menjawab pertanyaan ini dengan menggunakan senyawa yang baru disintesis yang disebut M-COPA (bersama dengan senyawa lain yang sudah ada) yang menargetkan transpor intraseluler. Menurut mereka, ini juga merupakan strategi yang menarik untuk memerangi kanker. Prof Shiina dengan terus terang berkata, “Kami ingin menyelidiki efek antikanker dari senyawa timbal obat antikanker baru M-COPA yang disintesis di universitas kami terhadap kanker hematologis (leukemia, limfoma, dll.).

Selain D816V, mutasi KIT aktif utama lainnya di AML adalah N822K. D816V telah dicirikan secara luas, tetapi platform dan mekanisme pensinyalan N822K relatif tidak dikenal. Selain itu, sebelum penelitian ini, tidak jelas bagaimana KIT bermutasi dan di mana molekul pensinyalan hilir diaktifkan. Para ilmuwan menyelidiki hubungan antara lokalisasi KITN822K (Protein KIT yang membawa file N822K mutasi) dan aktivasinya dalam jalur sel AML, Kasumi-1. Para ilmuwan menemukan bahwa dalam sel AML, KITN822K salah tempat dan terakumulasi di EL. KIT yang baru diproduksi dalam retikulum endoplasma (ER) bergerak ke membran sel melalui Golgi dan kemudian berpindah ke EL. Namun, percobaan imunofluoresensi (yang menggunakan antibodi terhadap KIT yang bermutasi, ditandai dengan pewarna fluoresen untuk identifikasi) menunjukkan bahwa KIT diaktifkan di Golgi. Aktivasi KIT pada Golgi juga ditemukan pada sel leukemia lain yang mengalami mutasi reseptor.

Selanjutnya, Prof. Shiina dan rekan menemukan bahwa Golgi di dalam sel AML, KITN822K juga mengaktifkan protein pensinyalan hilir yang disebut AKT, ERK, dan STAT5. Mereka melakukan ini dengan menggunakan senyawa spesifik yang menargetkan transpor intraseluler protein: brefeldin A (BFA), 2-methylcoprophilinamide (M-COPA) (inhibitor transpor dari ER ke Golgi), dan monensin (inhibitor ekspor Golgi). Mereka menemukan bahwa dalam sel yang diobati dengan BFA atau M-COPA, KIT dipertahankan di UGD. Ini juga menurunkan auto-fosforilasi KIT dan dengan demikian pensinyalan hilirnya. Penindasan ekspor Golgi KIT menggunakan monensin tidak menekan sinyal KIT, yang memberitahu para ilmuwan bahwa KIT yang bermutasi melakukan pensinyalan kanker secara khusus di Golgi.

Jadi, apa aplikasi studi ini di masa depan? TKI molekul kecil (penghambat tirosin kinase) dan antibodi terhadap RTK (reseptor tirosin kinase) telah dikembangkan untuk menekan pensinyalan proliferatif kanker menggunakan mekanisme yang serupa dengan yang dijelaskan di atas. Menurut Prof. Shiina dan kelompoknya, penelitian ini mengungkapkan bahwa senyawa baru M-COPA dapat digunakan untuk memblokir pengangkutan KIT dari ER ke Golgi (di mana ia diaktifkan dan melakukan pensinyalan onkogenik hilir). Para ilmuwan mengatakan bahwa senyawa M-COPA memiliki aplikasi seperti pengobatan pasien dengan AML, peningkatan prognosis untuk pasien tersebut, dan peningkatan kualitas hidup pasien tersebut. Prof. Shiina menyimpulkan dengan menyatakan, “Saat ini, sintesis berbagai analog M-COPA berkembang setiap hari di universitas kami, dan efek penghambatannya terhadap kanker hematologis dan kanker padat (kanker perut, kanker paru-paru, kanker ovarium, dll.) Sedang diverifikasi.

Sumber Cerita:

Materi disediakan oleh Universitas Sains Tokyo. Catatan: Konten dapat diedit gaya dan panjangnya.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Togel Hongkong

Author Image
adminProzen