Di laboratorium, para ilmuwan mengidentifikasi kemungkinan pengobatan COVID-19 – ScienceDaily

Di laboratorium, para ilmuwan mengidentifikasi kemungkinan pengobatan COVID-19 – ScienceDaily


Pandemi COVID-19 terus menyebabkan penyakit dan kematian yang signifikan sementara pilihan pengobatan tetap terbatas. Ilmuwan Rumah Sakit Penelitian Anak St. Jude telah menemukan strategi potensial untuk mencegah peradangan yang mengancam jiwa, kerusakan paru-paru, dan kegagalan organ pada pasien dengan COVID-19. Penelitian tersebut muncul online di jurnal Sel.

Para ilmuwan mengidentifikasi obat tersebut setelah menemukan bahwa respons imun hiperinflamasi yang terkait dengan COVID-19 menyebabkan kerusakan jaringan dan kegagalan multi-organ pada tikus dengan memicu jalur kematian sel inflamasi. Para peneliti merinci bagaimana jalur pensinyalan kematian sel inflamasi bekerja, yang menyebabkan terapi potensial untuk mengganggu proses tersebut.

“Memahami jalur dan mekanisme yang mendorong peradangan ini sangat penting untuk mengembangkan strategi pengobatan yang efektif,” kata penulis terkait Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., wakil ketua Departemen Imunologi St. Jude. “Penelitian ini memberikan pemahaman itu. Kami juga mengidentifikasi sitokin spesifik yang mengaktifkan jalur kematian sel inflamasi dan memiliki potensi besar untuk pengobatan COVID-19 dan penyakit sangat fatal lainnya, termasuk sepsis.”

COVID-19, sitokin, dan kematian sel inflamasi

COVID-19 disebabkan oleh virus SARS-CoV-2. Infeksi tersebut telah membunuh lebih dari 1,2 juta orang dalam waktu kurang dari satu tahun dan membuat jutaan lainnya sakit.

Infeksi ini ditandai dengan peningkatan kadar beberapa sitokin dalam darah. Protein kecil ini disekresikan terutama oleh sel kekebalan untuk memastikan respons cepat untuk membatasi virus. Beberapa sitokin juga memicu peradangan.

Frase cytokine storm telah digunakan untuk menggambarkan peningkatan kadar sitokin dalam darah dan perubahan kekebalan lainnya yang juga telah diamati pada COVID-19, sepsis dan gangguan inflamasi seperti hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). Tetapi jalur spesifik yang memulai badai sitokin dan peradangan berikutnya, kerusakan paru-paru dan kegagalan organ pada COVID-19 dan kelainan lainnya masih belum jelas. Mekanisme seluler dan molekuler yang secara komprehensif mendefinisikan badai sitokin juga masih kurang.

Tim Kanneganti berfokus pada serangkaian sitokin tertentu yang paling tinggi pada pasien COVID-19. Para ilmuwan menunjukkan bahwa tidak ada satupun sitokin yang menyebabkan kematian sel dalam sel imun bawaan.

Peneliti St. Jude kemudian mencoba 28 kombinasi sitokin dan menemukan hanya satu kombinasi yang, bekerja sama, menginduksi bentuk kematian sel inflamasi yang sebelumnya dijelaskan oleh Kanneganti sebagai PANoptosis. Sitokin tersebut adalah tumor necrosis factor (TNF) -alpha dan interferon (IFN) -gamma. PANoptosis adalah jenis kematian sel unik yang menampilkan koordinasi tiga jalur kematian sel yang berbeda – pyroptosis, apoptosis, dan nekroptosis. PANoptosis memicu peradangan melalui kematian sel, menghasilkan pelepasan lebih banyak sitokin dan molekul inflamasi.

Para peneliti menunjukkan bahwa memblokir jalur kematian sel individu tidak efektif dalam menghentikan kematian sel yang disebabkan oleh TNF-alpha dan IFN-gamma. Pengamatan lebih dekat pada protein yang membentuk jalur mengidentifikasi beberapa, termasuk caspase-8 dan STAT1, yang penting untuk PANoptosis dalam menanggapi sitokin ini. Menghapus protein tersebut memblokir PANoptosis di sel imun bawaan yang disebut makrofag.

Berpotensi mengganti penghambat TNF-alpha dan IFN-gamma untuk mengobati COVID-19

Karena TNF-alpha dan IFN-gamma diproduksi selama COVID-19 dan menyebabkan kematian sel inflamasi, para peneliti mempertanyakan apakah sitokin ini bertanggung jawab atas manifestasi klinis dan efek mematikan dari penyakit tersebut. Mereka menemukan bahwa kombinasi TNF-alpha dan IFN-gamma memicu kerusakan jaringan dan peradangan yang mencerminkan gejala COVID-19 bersamaan dengan kematian yang cepat.

Antibodi penetral melawan TNF-alpha dan IFN-gamma saat ini digunakan untuk mengobati penyakit inflamasi di klinik. Para peneliti menemukan bahwa pengobatan dengan antibodi ini melindungi tikus dari kematian yang terkait dengan infeksi SARS-CoV-2, sepsis, HLH, dan syok sitokin.

“Temuan ini menghubungkan kematian sel inflamasi yang disebabkan oleh TNF-alpha dan IFN-gamma dengan COVID-19,” kata Kanneganti. “Hasilnya juga menunjukkan bahwa terapi yang menargetkan kombinasi sitokin ini adalah kandidat untuk uji klinis cepat untuk pengobatan tidak hanya COVID-19, tetapi beberapa gangguan fatal lainnya yang terkait dengan badai sitokin.”

Menambahkan rekan penulis pertama Rajendra Karki, Ph.D., seorang ilmuwan di laboratorium Kanneganti: “Kami sangat bersemangat untuk menghubungkan titik-titik ini untuk memahami bagaimana TNF-alpha dan IFN-gamma memicu PANoptosis.” Rekan penulis pertama Bhesh Raj Sharma, Ph.D., seorang ilmuwan di laboratorium Kanneganti, menambahkan: “Memang, memahami bagaimana PANoptosis berkontribusi pada penyakit dan kematian sangat penting untuk mengidentifikasi terapi.”

Mendefinisikan ulang badai sitokin

Berdasarkan penelitian mendasar ini, Kanneganti dan rekan-rekannya telah mengusulkan definisi badai sitokin yang menempatkan kematian sel inflamasi yang dimediasi oleh sitokin melalui PANoptosis sebagai pusat proses. Para peneliti mencatat bahwa PANoptosis menghasilkan pelepasan lebih banyak sitokin dan molekul inflamasi, yang meningkatkan peradangan sistemik.

“Kami telah memecahkan sebagian besar misteri badai sitokin dengan mengkarakterisasi faktor kritis yang bertanggung jawab untuk memulai proses ini, dan dengan demikian mengidentifikasi terapi kombinasi unik menggunakan obat yang ada yang dapat diterapkan di klinik untuk menyelamatkan nyawa,” kata Kanneganti.

Penulis lainnya adalah Shraddha Tuladhar, Parimal Samir, Min Zheng, Balamurugan Sundaram, Balaji Banoth, RK Subbarao Malireddi, Patrick Schreiner, Geoffrey Neale, Peter Vogel dan Richard Webby, dari St. Jude; dan Evan Peter Williams, Lillian Zalduondo dan Colleen Beth Jonsson, dari Pusat Ilmu Kesehatan Universitas Tennessee.

Penelitian ini sebagian didukung oleh dana (AI101935, AI124346, AR056296, CA253095) dari National Institutes of Health; dan ALSAC, organisasi kesadaran dan penggalangan dana St. Jude.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lagu Togel

Author Image
adminProzen