Enzim BBOX1 dapat berfungsi sebagai target obat untuk subset mematikan dari kanker payudara – ScienceDaily

Enzim BBOX1 dapat berfungsi sebagai target obat untuk subset mematikan dari kanker payudara – ScienceDaily

[ad_1]

Salah satu anggota keluarga besar enzim penginderaan oksigen dapat menawarkan target yang layak untuk kanker payudara triple negatif (TNBC), para peneliti UTSW melaporkan dalam sebuah studi baru. Penemuan ini dipublikasikan secara online minggu ini di Penemuan Kanker, mungkin menawarkan harapan untuk subset pasien ini yang memiliki sedikit pilihan pengobatan yang efektif dan sering menghadapi prognosis yang buruk.

TNBC – disebut demikian karena tidak memiliki reseptor estrogen, reseptor progesteron, dan ekspresi berlebihan dari protein pemacu pertumbuhan HER2 – hanya mencakup 15 hingga 20 persen dari semua kanker payudara. Namun, jelas Qing Zhang, Ph.D., profesor di departemen patologi di UTSW dan Sarjana di Institut Penelitian Kanker dan Pencegahan Kanker Texas (CPRIT) dalam Penelitian Kanker, ini adalah yang paling mematikan dari semua kanker payudara, dengan masa lima tahun. tingkat kelangsungan hidup 77 persen dibandingkan dengan 93 persen untuk jenis lainnya.

Tidak seperti kanker lain yang reseptor hormon atau HER2 positif, TNBC tidak memiliki pengobatan yang ditargetkan, sehingga pasien harus mengandalkan hanya pada pembedahan, kemoterapi, dan radiasi, yang kurang efektif daripada pengobatan yang ditargetkan dan dapat merusak jaringan yang sehat.

Laboratorium Zhang mempelajari bagaimana kanker dapat berkembang di lingkungan dengan oksigen rendah. Mencari target obat yang layak untuk TNBC, Zhang dan rekan-rekannya memusatkan perhatian pada enzim yang bergantung pada 2-oksoglutarat (2OG), sebuah keluarga yang terdiri dari 70 enzim termasuk beberapa yang berfungsi sebagai sensor oksigen dalam sel. Untuk menentukan peran mereka di TNBC, para peneliti menggunakan perpustakaan RNA yang mengganggu pendek – potongan materi genetik yang dapat mematikan ekspresi gen tertentu – untuk mematikan setiap anggota keluarga yang bergantung pada 2-OG di TNBC yang berbeda. dan garis sel payudara yang sehat.

Fokus mereka dengan cepat menyempit ke anggota tertentu yang bergantung pada 2-OG yang disebut gamma-butyrobetaine hydroxylase 1 (BBOX1) yang diketahui memfasilitasi sintesis sel karnitin, molekul yang memainkan peran kunci dalam metabolisme energi. Ketika para peneliti mematikan gen yang bertanggung jawab untuk memproduksi BBOX1, sel TNBC berhenti membelah dan akhirnya mati, meskipun mematikan gen ini pada jalur sel payudara yang sehat tidak berpengaruh.

Kebalikannya juga benar: Terlalu mengekspresikan gen untuk BBOX1 menyebabkan garis sel TNBC berkembang biak dengan liar. Penyelidikan lebih lanjut menunjukkan bahwa bukan karnitin – produk akhir enzim – yang menyebabkan efek ini. Enzim itu sendiri tampaknya menjadi kunci untuk kelangsungan hidup dan pertumbuhan sel TNBC.

Untuk menyelidiki bagaimana BBOX1 memberikan efek ini, Zhang dan rekan-rekannya mencari protein mana yang berinteraksi dengan enzim ini dalam sel. Eksperimen mereka menunjukkan bahwa BBOX1 secara unik terikat pada protein yang disebut IP3R3, yang menurut penelitian sebelumnya terkait dengan penyakit berbahaya lainnya. IP3R3 penting untuk membantu mitokondria – organel yang berfungsi sebagai pabrik energi sel – mengekstrak energi dari gula. Dengan mengikat protein ini, BBOX1 menghentikannya dari degradasi, memberi sel TNBC dorongan energi yang mereka butuhkan untuk tumbuh, Zhang menjelaskan.

Di sisi lain, menghilangkan BBOX1 bisa berpotensi menghentikan tumor TNBC di jalurnya. Para peneliti mendemonstrasikan hal ini pada tikus dengan menyuntikkan hewan dengan sel TNBC yang dimodifikasi sehingga gen untuk BBOX1 dapat dimatikan baik secara langsung atau dengan memberi makan hewan tersebut antibiotik yang disebut doksisiklin. Mematikan gen BBOX1 secara langsung di dalam sel kanker menghentikan pertumbuhan tumor primer. Dalam strategi lain untuk mensimulasikan pertumbuhan dan pengobatan kanker payudara pada pasien, para peneliti menyuntikkan sel tumor ke tikus dan membiarkan sel TNBC tumbuh tanpa henti menjadi tumor yang cukup besar. Kemudian mencit menerima doksisiklin untuk mematikan gen BBOX1. Mereka menemukan bahwa tumor ini berhenti tumbuh dan menyusut.

Tim Zhang mampu mereplikasi hasil ini dengan memberi dosis pada tikus dengan obat-obatan yang menghambat BBOX1. Obat-obatan ini efektif melawan tumor TNBC tetapi tidak memiliki efek negatif pada jaringan payudara normal atau pada hewan secara keseluruhan, tanpa toksisitas yang terdeteksi.

Zhang menunjukkan bahwa sementara dua obat ini masih dalam pengembangan, salah satunya – dikenal sebagai Mildronate – sudah diresepkan di beberapa negara Eropa untuk meningkatkan oksigen ke jaringan guna mengobati penyakit arteri koroner. Ini, atau penghambat BBOX1 lainnya, pada akhirnya bisa menjadi pengobatan yang ditargetkan untuk TNBC yang telah ditunggu-tunggu oleh pasien, katanya.

“Saat ini, pasien TNBC memiliki pilihan terbatas, yang mengarah pada konsekuensi klinis yang buruk,” kata Zhang, penulis senior studi tersebut. “Kami pikir inhibitor BBOX1 bisa menjadi senjata baru yang ampuh di gudang senjata untuk mengobati kanker ini.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Data SGP

Author Image
adminProzen