Ilmuwan melacak elemen kontrol yang mengatur ekspresi gen dari jarak jauh – ScienceDaily

Ilmuwan melacak elemen kontrol yang mengatur ekspresi gen dari jarak jauh – ScienceDaily

[ad_1]

Pandemi COVID-19 telah menyoroti bagaimana perbedaan genetik kecil kita dapat memiliki efek luar biasa pada cara tubuh kita merespons penyakit.

“Perbedaannya ada di dalam diri kita,” kata Vivek Chandra, Ph.D., instruktur di La Jolla Institute for Immunology (LJI). “Kita bisa terinfeksi oleh bakteri atau virus yang sama, tapi cara penyakit kita berkembang bisa sangat berbeda.”

Variasi genetik itu penting, tetapi masih ada lagi teka-teki. Untuk benar-benar memahami bagaimana gen memengaruhi kesehatan, para peneliti perlu melacak sakelar (juga disebut “peningkat”) yang mengontrol kapan dan di mana gen diekspresikan dalam tubuh.

Sekarang para peneliti di La Jolla Institute for Immunology (LJI) telah membuat peta 3D tentang bagaimana urutan peningkat dan gen berinteraksi dalam beberapa jenis sel kekebalan. Studi baru mereka di Nature Genetics membuka pintu untuk memahami risiko individu untuk penyakit dari asma hingga kanker.

“Tidak ada yang melakukan pemetaan ini, baik secara teknis maupun analitis, dengan ketepatan dalam sel kekebalan ini,” kata Associate Professor LJI Pandurangan Vijayanand MD, Ph.D., salah satu penulis senior studi baru tersebut.

“Ke depan, kami dapat menerapkan kerangka kerja ini untuk memahami jenis sel yang terlibat dalam banyak penyakit berbeda,” kata rekan penulis senior studi Ferhat Ay, Ph.D., asisten profesor biologi komputasi Institute Leadership di LJI dan asisten profesor tambahan di Fakultas Kedokteran UC San Diego.

Karya yang diterbitkan 21 Desember 2020 ini merupakan bagian dari Proyek Interaktom Peraturan Cis DICE LJI.

Pemain Tersembunyi DNA

Banyak dari kita diajari bahwa sel memiliki mesin yang berdengung di sepanjang kode genetik, “membaca” gen dan membuat protein. Tetapi ada dua pemain genetik kunci dengan peran tersembunyi dalam proses ini.

Pertama adalah “promotor”. Ini adalah urutan DNA yang ada dalam kode genetik di depan gen. Agar gen diperhatikan, ia perlu memiliki promotor. Pada tahun 2018, Laboratorium Vijayanand menerbitkan studi sel mani yang mengungkapkan dampak varian genetik dalam satu set sel kekebalan manusia. Pekerjaan ini memberi tim Vijayanand sebuah jendela di mana varian genetik penting dalam sel kekebalan.

Untuk studi baru, Chandra dan LJI Bioinformatics Postdoctoral Fellow Sourya Bhattacharyya, Ph.D., bekerja sama untuk memetakan gen target untuk sekuens DNA penting yang disebut “enhancer.” Peningkat berfungsi sebagai sakelar khusus untuk mengaktifkan gen dengan cara khusus sel.

“Orang-orang telah menemukan banyak tombol ini, tetapi tidak mudah untuk mengetahui tombol mana yang terhubung ke gen mana,” kata Vijayanand.

Para peneliti membandingkan situasinya dengan pindah ke rumah baru di mana Anda tidak tahu tombol lampu mana yang mengontrol cahaya – tetapi dalam skala yang jauh lebih besar. Mungkin ada sejuta sakelar, dan lampu yang mereka kendalikan bisa jadi berjarak satu mil.

“Kami benar-benar ingin mengetahui kabelnya,” kata Ay.

Membangun Peta Genetik 3D

Para ilmuwan menggunakan teknik pemetaan seluruh genom untuk akhirnya melihat kabel antara lampu dan sakelar. Mereka tahu bahwa tidak peduli seberapa jauh suatu enhancer berada dalam kode DNA, ia perlu menemukan cara untuk secara fisik berada di dekat promotor yang dikontrolnya. Peta 3D baru tim menunjukkan bagaimana penguat pada satu bagian untai DNA benar-benar berputar untuk bertemu dengan promotor.

Yang mengejutkan mereka, para peneliti menghubungkan gen dengan penguat yang sangat jauh dalam urutan DNA. Berpikir pada skala molekuler, untuk beberapa gen, penguat muncul bermil-mil jauhnya. “Sampai saat ini, kurang dari segelintir contoh koneksi jarak sangat jauh telah ditemukan dan divalidasi,” kata Dr. Chandra, yang melakukan eksperimen pengeditan genom (CRISPR) yang memvalidasi beberapa penemuan di makalah.

Tentu saja, rangkaian penambah juga terdiri dari huruf DNA. Studi baru menunjukkan bahwa variasi dalam rangkaian penambah benar-benar dapat menonaktifkan “saklar” – atau merusak “kabel” – yang menyebabkan masalah dalam mengaktifkan gen yang tepat dalam jenis sel yang tepat. Dengan peta baru mereka, para peneliti dapat memprediksi apakah perubahan urutan DNA pada sakelar ini akan meningkatkan risiko penyakit pada seseorang.

Seperti segala sesuatu dalam genetika, bahkan promotornya pun lebih kompleks daripada yang disadari para ilmuwan. Pekerjaan baru menunjukkan bahwa beberapa urutan promotor yang “dimatikan” – yang sebelumnya dianggap tidak melakukan apa-apa – sebenarnya mengaktifkan gen yang jauh di dalam urutan DNA. “Mereka mungkin terhubung ke gen lain yang tidak pernah Anda duga,” kata Ay.

Penemuan ini berarti bahwa para peneliti mungkin perlu mengubah cara berpikir mereka tentang regulasi gen. Ketika peneliti menemukan varian genetik yang terkait dengan suatu penyakit, mereka biasanya mencari gen terdekat. Sekarang, mereka perlu menggunakan alat yang berbeda untuk memburu gen target potensial yang tersebar di seluruh genom.

“Orang yang menangani semua jenis penyakit benar-benar memikirkan kembali bagaimana mereka menemukan varian dan gen yang terkait dengannya,” kata Ferhat.

Tim LJI akan membantu. Temuan mereka dalam sel kekebalan akan tersedia secara terbuka secara online melalui database DICE (Database Ekspresi Sel Kekebalan Tubuh, Ekspresi Lokus Sifat Kuantitatif, dan Epigenomik).

Studi baru juga menunjukkan bagaimana pendekatan yang sama ini dapat digunakan pada tipe sel lain. “Langkah selanjutnya tidak ada habisnya,” kata Vijayanand.

Studi yang berjudul “Lokus sifat kuantitatif ekspresi yang berinteraksi promotor diperkaya untuk varian genetik fungsional,” termasuk penulis Benjamin J. Schmiedel, Ariel Madrigal, Cristian Gonzalez-Colin, Stephanie Fotsing, Austin Crinklaw, Gregory Seumois, Pejman Mohammadi, Mitchell Kronenberg, Bjoern Peters.

Penelitian ini didukung oleh National Institutes of Health (hibah R24-AI108564, R35-GM128938) dan William K. Bowes Jr Foundation.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lagu Togel

Author Image
adminProzen