Imunoterapi kanker yang efektif lebih jauh terkait dengan pengaturan gen ‘bunuh diri’ sel – ScienceDaily

Imunoterapi kanker yang efektif lebih jauh terkait dengan pengaturan gen ‘bunuh diri’ sel – ScienceDaily


Peneliti Johns Hopkins Medicine telah menambahkan bukti bahwa gen yang bertanggung jawab untuk mematikan sinyal “bunuh diri” alami sel mungkin juga menjadi penyebab dalam membuat kanker payudara dan sel melanoma kebal terhadap terapi yang menggunakan sistem kekebalan untuk melawan kanker. Ringkasan penelitian, yang dilakukan dengan tikus dan sel manusia, muncul pada 25 Agustus Laporan Sel.

Ketika gen, yang disebut BIRC2, dikirim ke overdrive, itu membuat terlalu banyak, atau “ekspresi berlebihan,” dari level protein. Hal ini terjadi pada sekitar 40% kanker payudara, terutama jenis yang lebih mematikan yang disebut triple negatif, dan tidak diketahui seberapa sering gen tersebut diekspresikan secara berlebihan dalam melanoma.

Jika studi lebih lanjut menegaskan dan menyempurnakan temuan baru, para peneliti mengatakan, ekspresi berlebih BIRC2 bisa menjadi penanda kunci untuk resistensi imunoterapi, yang selanjutnya memajukan upaya pengobatan presisi di bidang pengobatan kanker ini. Penanda semacam ini dapat mengingatkan dokter akan potensi kebutuhan untuk menggunakan obat yang memblokir aktivitas gen dalam kombinasi dengan obat imunoterapi untuk membentuk campuran ampuh untuk membunuh kanker pada beberapa pasien yang resistan terhadap pengobatan. “Sel kanker menggunakan banyak jalur untuk menghindari kekebalan tubuh. sistem, jadi tujuan kami adalah menemukan obat tambahan di kotak peralatan kami untuk melengkapi obat imunoterapi yang saat ini digunakan, “kata Gregg Semenza, MD, Ph.D., Profesor Kedokteran Genetik, Pediatri, Onkologi, Kedokteran, C. Michael Armstrong, Onkologi Radiasi dan Kimia Biologi di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins, dan direktur Program Vaskular di Institut Teknik Sel Johns Hopkins.

Semenza berbagi Hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2019 untuk penemuan gen yang memandu bagaimana sel beradaptasi dengan kadar oksigen rendah, suatu kondisi yang disebut hipoksia.

Pada 2018, tim Semenza menunjukkan bahwa hipoksia pada dasarnya membentuk sel kanker menjadi mesin bertahan hidup. Hipoksia mendorong sel kanker untuk mengaktifkan tiga gen untuk membantu mereka menghindari sistem kekebalan dengan menonaktifkan sistem identifikasi atau sinyal “makan saya” pada sel kekebalan. Protein permukaan sel yang disebut CD47 adalah satu-satunya sinyal “jangan makan saya” yang menghalangi pembunuhan sel kanker oleh sel kekebalan yang disebut makrofag. Protein permukaan sel lainnya, PDL1 dan CD73, memblokir pembunuhan sel kanker oleh sel kekebalan yang disebut limfosit T.

Sel kanker yang sangat selamat ini dapat menjelaskan, sebagian, kata Semenza, mengapa hanya 20% hingga 30% pasien kanker yang merespons obat yang meningkatkan kemampuan sistem kekebalan untuk menargetkan sel kanker.

Untuk studi saat ini, berdasarkan penemuan sains dasarnya, Semenza dan timnya memilah-milah 325 gen manusia yang diidentifikasi oleh para peneliti di Dana Farber Cancer Institute di Boston yang produk proteinnya diekspresikan secara berlebihan dalam sel melanoma dan terkait dengan proses yang membantu sel kanker menghindari sistem imun.

Tim Semenza menemukan bahwa 38 gen dipengaruhi oleh faktor transkripsi HIF-1, yang mengatur bagaimana sel beradaptasi dengan hipoksia; di antara 38 adalah BIRC2 (baculoviral IAP yang mengandung 2 pengulangan), sudah diketahui dapat mencegah sel “bunuh diri”, atau apoptosis, pada dasarnya merupakan bentuk kematian sel terprogram yang merupakan rem pada jenis karakteristik pertumbuhan sel yang tidak terkendali dari kanker.

BIRC2 juga menghalangi sel untuk mengeluarkan protein yang menarik sel kekebalan, seperti sel T dan sel pembunuh alami.

Pertama, dengan mempelajari genom BIRC2 dalam sel kanker payudara manusia, tim Semenza menemukan bahwa protein hipoksia HIF1 dan HIF2 mengikat langsung ke sebagian dari gen BIRC2 dalam kondisi oksigen rendah, mengidentifikasi mekanisme langsung untuk meningkatkan produksi protein gen BIRC2.

Kemudian, tim peneliti memeriksa bagaimana tumor berkembang pada tikus ketika mereka disuntik dengan kanker payudara manusia atau sel melanoma yang direkayasa secara genetik untuk mengandung sedikit atau tanpa ekspresi gen BIRC2. Pada tikus yang disuntik dengan sel kanker yang tidak memiliki ekspresi BIRC2, tumor membutuhkan waktu lebih lama untuk terbentuk, sekitar tiga hingga empat minggu, dibandingkan dengan dua minggu biasa yang dibutuhkan untuk membentuk tumor pada tikus.

Tumor yang dibentuk oleh sel kanker bebas BIRC2 juga memiliki kadar protein hingga lima kali lipat yang disebut CXCL9, zat yang menarik sel T sistem kekebalan dan sel pembunuh alami ke lokasi tumor. Semakin lama tumor terbentuk, semakin banyak sel T dan sel pembunuh alami yang ditemukan di dalam tumor.

Semenza mencatat bahwa menemukan sejumlah besar sel kekebalan di dalam tumor merupakan indikator kunci keberhasilan imunoterapi.

Selanjutnya, untuk menentukan apakah sistem kekebalan sangat penting untuk pertumbuhan tumor yang terhenti yang mereka lihat, tim Semenza menyuntikkan melanoma bebas BIRC2 dan sel kanker payudara ke tikus yang dibiakkan agar tidak memiliki sistem kekebalan yang berfungsi. Mereka menemukan bahwa tumor tumbuh dengan kecepatan yang sama, dalam waktu sekitar dua minggu, seperti tumor pada umumnya. “Ini menunjukkan bahwa penurunan laju pertumbuhan tumor yang terkait dengan hilangnya BIRC2 bergantung pada perekrutan sel-T dan sel pembunuh alami ke dalam tumor,” kata Semenza.

Terakhir, Semenza dan timnya menganalisis tikus yang ditanamkan kanker payudara manusia atau tumor melanoma yang menghasilkan BIRC2 atau direkayasa untuk kekurangan BIRC2. Mereka memberi tikus dengan tumor melanoma dua jenis imunoterapi yang disetujui FDA untuk digunakan manusia, dan mengobati tikus dengan tumor payudara dengan salah satu obat imunoterapi. Pada kedua jenis tumor tersebut, obat imunoterapi hanya efektif melawan tumor yang kekurangan BIRC2.

Obat eksperimental yang disebut SMAC mimetik yang menonaktifkan BIRC2 dan protein anti-sel bunuh diri lainnya saat ini sedang dalam uji klinis untuk jenis kanker tertentu, tetapi Semenza mengatakan bahwa obat tersebut belum terlalu efektif bila digunakan sendiri.

“Obat ini mungkin sangat berguna untuk meningkatkan respons terhadap obat imunoterapi pada penderita tumor yang memiliki kadar BIRC2 tinggi,” kata Semenza.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Singapore Prize

Posted in EDR
Author Image
adminProzen