Jenis sel saluran napas yang sebelumnya tidak diketahui mungkin menjadi kunci upaya penyembuhan fibrosis kistik – ScienceDaily

Jenis sel saluran napas yang sebelumnya tidak diketahui mungkin menjadi kunci upaya penyembuhan fibrosis kistik – ScienceDaily

[ad_1]

Dalam studi terpisah yang dipublikasikan secara online di Alam pada 1 Agustus, dua tim peneliti independen melaporkan penemuan jenis sel baru yang langka di jalan napas manusia. Sel-sel ini tampaknya menjadi sumber utama aktivitas CFTR gen, mutasi yang menyebabkan fibrosis kistik, penyakit multiorgan yang menyerang lebih dari 70.000 orang di seluruh dunia.

Meskipun telah dipelajari selama beberapa dekade CFTR dan kemajuan dalam mengobati penyakitnya, masih belum ada obatnya. Penemuan baru menunjukkan hal itu CFTR aktivitas terkonsentrasi dalam populasi sel kecil yang sebelumnya tidak diketahui, yang berfungsi sebagai target yang menjanjikan untuk strategi terapeutik masa depan melawan fibrosis kistik.

Para peneliti menamai sel tersebut “pulmonary ionocytes” karena kemiripannya dengan ionocytes, sejenis sel yang ditemukan pada insang ikan air tawar dan kulit katak, yang mengatur keseimbangan garam.

Satu kelompok dipimpin oleh para ilmuwan dari Harvard Medical School (HMS) dan Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR). Kelompok lain dipimpin oleh peneliti HMS yang berbasis di Rumah Sakit Umum Massachusetts dan ilmuwan di Broad Institute of MIT dan Harvard.

“Saat para peneliti bekerja menuju penyembuhan untuk fibrosis kistik, mengetahui bahwa Anda melihat 1 persen dari populasi sel tampaknya penting untuk semua jenis pemecahan masalah untuk meningkatkan terapi atau mengembangkan terapi baru,” kata Allon Klein, penulis koresponden salah satu dari itu Studi alam dan asisten profesor biologi sistem di HMS.

Studi tersebut juga mengungkapkan karakteristik jenis sel baru, langka dan kurang dipahami lainnya, yang memperluas pemahaman terkini tentang biologi dan penyakit paru-paru.

“Cystic fibrosis adalah penyakit yang dipelajari dengan sangat baik, dan kami masih menemukan biologi yang benar-benar baru yang dapat mengubah cara kita mendekatinya,” kata Jayaraj Rajagopal, penulis koresponden studi kedua dan profesor kedokteran HMS di Mass General. . “Kami sekarang memiliki kerangka kerja untuk narasi seluler baru tentang penyakit paru-paru.”

Kejutan sel tunggal

Kedua tim mulai membangun atlas sel yang membentuk jalan napas. Dengan menggunakan teknologi pengurutan sel tunggal, mereka menganalisis ekspresi gen dalam puluhan ribu sel individu yang diisolasi dari saluran udara manusia dan tikus – satu sel pada satu waktu.

Membandingkan pola ekspresi gen dan menggunakan sel yang dijelaskan sebelumnya sebagai referensi, tim membuat katalog komprehensif dari berbagai jenis dan status sel, serta kelimpahan dan distribusinya.

Analisis tim memetakan identitas genetik dari tipe sel yang diketahui dan yang sebelumnya tidak terdeskripsikan. Satu jenis sel baru, yang mereka beri nama ionosit paru, sangat mencolok karena sel-sel ini mengekspresikan tingkat yang lebih tinggi CFTR daripada sel lainnya.

Diidentifikasi pada akhir 1980-an, CFTR (regulator konduktansi transmembran fibrosis kistik) kode untuk protein yang mengangkut ion klorida melintasi membran sel. Mutasi menjadi CFTR dapat menyebabkan penumpukan lendir yang kental di paru-paru, pankreas, dan organ lain, yang selanjutnya menyebabkan seringnya infeksi saluran pernapasan dan gejala lain yang menjadi ciri fibrosis kistik. Para ilmuwan telah lama berasumsi bahwa CFTR diekspresikan pada tingkat rendah dalam sel bersilia, jenis sel saluran napas yang umum.

Studi baru, bagaimanapun, menunjukkan bahwa mayoritas CFTR ekspresi terjadi pada ionosit paru, yang membentuk hanya sekitar 1 persen dari sel saluran napas. Klein, bersama dengan Aron Jaffe, salah satu pemimpin penelitian penyakit pernapasan di NIBR, dan rekannya juga menunjukkan bahwa aktivitas CFTR, tidak hanya ekspresinya, berkaitan dengan jumlah ionosit paru dalam jaringan.

“Dengan teknologi pengurutan sel tunggal, dan upaya khusus untuk memetakan jenis sel di jaringan yang berbeda, kami membuat penemuan baru – sel baru yang tidak kami ketahui ada, subtipe sel yang langka atau belum pernah diperhatikan sebelumnya, bahkan dalam sistem yang telah dipelajari selama beberapa dekade, “kata anggota lembaga inti Broad dan profesor biologi MIT Aviv Regev, penulis koresponden penelitian dengan Rajagopal.

Ketika Regev, Rajagopal dan rekannya mengganggu proses molekuler kritis pada ionosit paru pada tikus, mereka mengamati timbulnya fitur utama yang terkait dengan fibrosis kistik, terutama pembentukan lendir yang padat. Temuan ini menggarisbawahi betapa pentingnya sel-sel ini untuk regulasi permukaan jalan napas, kata para peneliti.

Bersama-sama, penemuan tim menunjukkan strategi baru untuk mengobati fibrosis kistik, seperti meningkatkan jumlah ionosit paru untuk meningkatkan jumlah CFTR aktivitas, kata Jaffe, yang merupakan rekan penulis studi dengan Klein.

Identifikasi sel-sel ini juga dapat membantu memandu tim yang mencoba menggunakan terapi gen untuk mengoreksi CFTR mutasi, saran penulis.

“Kami dapat menggunakan informasi ini untuk menjadi sedikit lebih pintar ketika kami merancang pendekatan terapeutik untuk fibrosis kistik,” kata Jaffe.

Di sini dan jarang

Analisis tim juga menjelaskan keadaan sel dan subtipe baru, langka atau kurang dijelaskan, dan menandai perubahan pada sel tertentu setelah cedera atau selama perkembangan.

Klein, Jaffe dan rekannya, misalnya, mengidentifikasi keadaan sel yang muncul atau meluas setelah kerusakan atau cedera dengan mempelajari regenerasi trakea. Menggunakan InDrops, teknologi pengurutan sel tunggal yang dikembangkan di HMS oleh Klein dan rekannya, di beberapa titik selama regenerasi, tim dapat melacak bagaimana status sel yang spesifik untuk respons cedera bertransisi dari waktu ke waktu.

Rajagopal, Regev dan rekannya mengembangkan metode baru yang disebut Pulse-Seq untuk memantau perkembangan jenis sel dari nenek moyang mereka di jalan napas tikus, yang diverifikasi dalam jaringan manusia. Dengan menambahkan label pada sel progenitor, mereka menunjukkan bahwa sel dewasa di jalan napas berasal dari nenek moyang yang dikenal sebagai sel basal.

Atlas komprehensif jenis sel dan sidik jari genetiknya, baik dalam kondisi normal maupun dalam perkembangan dan regenerasi, berfungsi sebagai data dasar potensial untuk studi penyakit di masa depan dan kondisi terkait kesehatan lainnya, menurut tim peneliti.

Rajagopal, Regev dan rekan, misalnya, menemukan bahwa gen yang terkait dengan perkembangan asma secara khusus diekspresikan oleh sel bersilia. Gen lain yang terkait dengan asma diekspresikan dalam sel berkas, yang dipisahkan menjadi setidaknya dua kelompok – satu yang merasakan bahan kimia di saluran napas dan satu lagi yang menghasilkan peradangan. Temuan ini dapat menginformasikan pemahaman dan pengobatan penyakit.

“Kami telah menemukan seluruh distribusi jenis sel yang tampaknya relevan secara fungsional,” kata Rajagopal. “Terlebih lagi, gen yang terkait dengan penyakit paru-paru kompleks sekarang dapat dikaitkan dengan sel spesifik yang telah kita ciri. Data tersebut mulai mengubah cara kita berpikir tentang penyakit paru-paru seperti fibrosis kistik dan asma.”

Lindsey Plasschaert, peneliti pascadoktoral di NIBR, dan Rapolas Žilionis, mahasiswa pascasarjana di Universitas Vilnius, Lituania dan sarjana tamu di HMS, adalah penulis pendamping, dan Klein dan Jaffe adalah penulis yang sesuai untuk penelitian ini “Sebuah atlas sel tunggal epitel jalan napas menunjukkan ionosit paru yang kaya CFTR. “

Penulis tambahan termasuk Rayman Choo-Wing, Virginia Savova, Judith Knehr dan Guglielmo Roma. Studi ini didukung oleh penghargaan oleh Burroughs Wellcome Fund, Hibah Yayasan Edward Mallinckrodt Jr., Yayasan Dukungan Pertukaran Pendidikan Lithuania, dan Institut Kanker Nasional (R33CA212697-01).

Daniel Montoro, mahasiswa pascasarjana di HMS, dan Adam Haber serta Moshe Biton, keduanya mahasiswa pascadoktoral di Broad, adalah penulis pendamping, dan Rajagopal serta Regev adalah rekan penulis penelitian yang sesuai “Sebuah hierarki epitel saluran napas yang direvisi mencakup pengekspresian CFTR ionosit. “

Penulis tambahan termasuk Vladimir Vinarsky, Brian Lin, Susan Birket, Feng Yuan, Sijia Chen, Hui Min Leung, Jorge Villoria, Noga Rogel, Grace Burgin, Alexander Tsankov, Avinash Waghray, Michal Slyper, Julia Waldman, Lan Nguyen, Danielle Dionne, Orit Rozenblatt-Rosen, Purushothama Rao Tata, Hongmei Mou, Manjunatha Shivaraju, Hermann Bihler, Martin Mense,

Guillermo Tearney, Steven Rowe dan John Engelhardt. Studi ini didukung sebagian oleh Klarman Cell Observatory di Broad, Manton Foundation, Howard Hughes Medical Institute, New York Stem Cell Foundation, Harvard Stem Cell Institute, Human Frontier Science Program dan National Institutes of Health.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Toto SGP

Author Image
adminProzen