Mekanisme resistensi terhadap terapi target baru untuk kanker ovarium diidentifikasi – ScienceDaily

Mekanisme resistensi terhadap terapi target baru untuk kanker ovarium diidentifikasi – ScienceDaily


Para ilmuwan di The Wistar Institute telah mengungkap mekanisme resistensi terhadap inhibitor EZH2 pada kanker ovarium dengan mutasi pada gen ARID1A. Studi yang dipublikasikan di Komunikasi Alam, menyarankan bahwa penghambatan regulator kematian sel BCL2 dapat digunakan untuk menghindari atau mencegah resistensi pengobatan kanker ovarium.

Mutasi pada gen ARID1A sering terjadi pada kanker ovarium sel bening dan mewakili pendorong genetik yang diketahui pada jenis keganasan ini. Penelitian Wistar sebelumnya telah menunjukkan bahwa kanker ovarium mutan ARID1A sensitif terhadap penghambatan EZH2, enzim yang mendorong pemadatan DNA, menyarankan penggunaan inhibitor EZH2, yang dalam uji klinis untuk pengobatan limfoma, sebagai terapi target potensial. untuk karsinoma sel bening ovarium.

“Resistensi yang didapat terhadap terapi kanker yang ditargetkan merupakan tantangan besar dan membatasi kegunaannya. Ada kebutuhan mendesak untuk menjelaskan mekanisme molekuler yang mendasari resistensi sehingga kami dapat merancang strategi baru untuk mengelak,” kata ketua peneliti Rugang Zhang, Ph.D. , wakil direktur Pusat Kanker Institut Wistar, dan profesor dan wakil pemimpin Program Ekspresi dan Regulasi Gen. “Kami melaporkan mekanisme pertama resistensi terhadap penghambatan EZH2 dalam konteks kanker mutan ARID1A dan pendekatan potensial untuk melewati masalah tersebut.”

Zhang dan rekannya menemukan sakelar molekuler yang terjadi di kompleks protein SWI / SNF, di mana ARID1A adalah salah satu komponennya, dalam sel kanker ovarium yang resisten terhadap penghambatan farmakologis EZH2. Karena kompleks SWI / SNF merombak kromatin dan memodulasi transkripsi gen, peralihan ini menyebabkan pergeseran ekspresi subset gen dan aktivasi faktor-faktor yang mendukung kelangsungan hidup sel tumor.

Dua protein yang terlibat dalam sakelar, yaitu SMARCA2 dan SMARCA4, menjalankan fungsi serupa di kompleks tetapi tidak bekerja secara bersamaan, masing-masing spesifik untuk kondisi tertentu, seperti pekerja dalam shift berbeda. Para peneliti menemukan bahwa, meskipun SMARCA4 biasanya aktif dalam sel kanker ovarium, SMARCA2 menjalankan tugasnya dalam sel yang resisten terhadap inhibitor EZH2. Akibatnya, beberapa gen yang biasanya ditekan oleh SMARCA4 diekspresikan pada tingkat yang lebih tinggi dan mendorong kelangsungan hidup sel dengan menghambat kematian sel terprogram. Gen yang paling relevan adalah BCL2, menurut temuan Zhang Lab.

Konsisten dengan temuan ini, penghambat molekul kecil BCL2 membunuh sel kanker ovarium yang resisten terhadap penghambatan EZH2 secara in vitro dan menyebabkan penyusutan tumor yang terbentuk melalui injeksi sel resisten pada tikus. Ini menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup tikus pembawa tumor.

“Kami menemukan strategi terapeutik potensial untuk mengembalikan resistensi terhadap penghambatan EZH2 pada karsinoma sel bening ovarium,” kata Shuai Wu, Ph.D., penulis pertama studi dan peneliti postdoctoral di Zhang Lab. Penelitian kami juga menunjukkan bahwa penghambatan BCL2 dapat digunakan dalam kombinasi dengan penghambat EZH2 untuk mencegah timbulnya resistensi. “

Studi tersebut mengidentifikasi penggunaan terapeutik baru untuk inhibitor BCL2, yang disetujui untuk pengobatan limfoma.

Rekan penulis termasuk penulis pertama Nail Fatkhutdinov, Takeshi Fukumoto, Benjamin G.Bitler, Taman Pyoung Hwa, Andrew V. Kossenkov, Marco Trizzino, Hsin-Yao Tang, Alessandro Gardini, dan David W. Speicher dari Wistar, dan Lin Zhang dari University of Pennsylvania.

Pekerjaan ini didukung oleh National Institutes of Health / National Cancer Institute grants R01CA160331, R01CA163377, R01CA202919, R00CA194318, R01CA131582, R50CA221838, and R50CA211199, and US Department of Defense OC140632P1 and OC150446. Dukungan inti untuk The Wistar Institute diberikan oleh Cancer Center Support Grant P30 CA010815.

Sumber Cerita:

Materi disediakan oleh Institut Wistar. Catatan: Konten dapat diedit gaya dan panjangnya.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Data SGP

Author Image
adminProzen