Memanipulasi metabolisme sel dapat memberikan intervensi terapeutik yang menjanjikan pada penyakit autoimun – ScienceDaily

Memanipulasi metabolisme sel dapat memberikan intervensi terapeutik yang menjanjikan pada penyakit autoimun – ScienceDaily


Pasien dengan penyakit autoimun seperti multiple sclerosis, penyakit radang usus dan rheumatoid arthritis memiliki ketidakseimbangan antara dua jenis sel T sistem kekebalan. Sel Th17 yang merusak yang memediasi peradangan kronis meningkat, dan sel T regulator, atau sel Treg, yang menekan respons inflamasi dan memainkan peran pelindung dalam gangguan autoimun, berkurang.

Kedua sel berdiferensiasi dari prekursor yang sama – sel T CD4 naif – dan awal perubahannya menjadi sel Th17 atau Treg dimulai dengan sinyal yang sama. Selanjutnya, keputusan takdir terjadi, seperti percabangan di jalan, mengarahkan sel CD4 yang berubah menjadi sel T inflamasi atau sel T regulatori.

Penelitian praklinis baru, yang dipimpin oleh Laurie Harrington, Ph.D., profesor di Departemen Sel, Perkembangan dan Biologi Integratif UAB di Universitas Alabama di Birmingham, menunjukkan peran penting metabolisme sel untuk mengatur keputusan takdir tersebut, keputusan yang terjadi sangat awal dalam aktivasi sel T CD4. Ini membuka kemungkinan bahwa memanipulasi metabolisme seluler sel T dapat memberikan intervensi terapeutik baru yang menjanjikan untuk memodulasi keseimbangan antara sel Th17 dan Treg patogen pada gangguan autoimun kronis. Penelitian tersebut dipublikasikan di jurnal Laporan Sel.

Setelah aktivasi, sel T diketahui meningkatkan metabolisme dengan cepat, termasuk glikolisis dan fosforilasi oksidatif mitokondria, atau OXPHOS, untuk memenuhi kebutuhan energi diferensiasi. Tetapi kontribusi tepat OXPHOS untuk diferensiasi Th17 itu tidak ditentukan.

Para peneliti UAB, dan satu kolega di New York University, menemukan bahwa respirasi mitokondria terkait ATP selama diferensiasi Th17 sangat penting untuk mengatur glikolisis dan metabolisme siklus TCA. Menariknya, itu juga penting untuk mempromosikan peradangan sistem saraf pusat oleh Th17, seperti yang ditunjukkan pada model tikus untuk multiple sclerosis.

Dalam model tikus, ensefalitis autoimun eksperimental, sel Th17 menyebabkan perkembangan penyakit. Untuk percobaan, sel T CD4 yang diambil dibedakan menggunakan kombinasi sitokin polarisasi Th17. Satu kelompok adalah kontrol terpolarisasi, dan satu kelompok terpolarisasi dengan adanya oligomisin, penghambat mitokondria OXPHOS. Kemudian sel T dipindahkan ke tikus percobaan. Tikus yang menerima sel T yang diobati dengan oligomisin selama kondisi polarisasi menunjukkan timbulnya penyakit yang tertunda secara signifikan dan mengurangi keparahan penyakit. Kedua kelompok sel T berkembang biak dengan kuat setelah transfer.

Dalam eksperimen mekanistik, para peneliti merinci kejadian molekuler awal yang berbeda antara sel yang terpolarisasi dengan ada atau tidak adanya oligomisin. Ini termasuk set gen yang diregulasi atau diturunkan regulasi, ada atau tidak adanya penanda sel Th17 atau Treg, ekspresi faktor transkripsi tanda tangan yang diperlukan untuk diferensiasi Th17, dan ekspresi produk gen yang berperan dalam pensinyalan reseptor sel T.

Kejutan ditemukan dalam penentuan waktu keputusan takdir. Dalam sebuah percobaan, sel T CD4 terpapar pada kondisi polarisasi Th17 dengan oligomisin hanya hadir selama 24 jam pertama. Mereka kemudian dicuci dan dibiarkan melanjutkan diferensiasi dalam kondisi polarisasi. Efek dari paparan singkat oligomisin ini adalah sel T yang tidak memiliki penanda Th17 dan malah menunjukkan keunggulan sel Treg, termasuk ekspresi Foxp3. Dengan demikian, paparan awal singkat oligomisin menanamkan keputusan takdir Foxp3.

Secara keseluruhan, Harrington mengatakan, “penghambatan mitokondria OXPHOS mengurangi patogenisitas Th17 dalam model tikus sklerosis multipel dan menghasilkan generasi sel Treg fungsional penekan di bawah kondisi Th17.”

Sumber Cerita:

Materi disediakan oleh Universitas Alabama di Birmingham. Asli ditulis oleh Jeff Hansen. Catatan: Konten dapat diedit gaya dan panjangnya.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Singapore Prize

Posted in EDR
Author Image
adminProzen