Membuka jalan untuk pengobatan epilepsi yang inovatif – ScienceDaily

Membuka jalan untuk pengobatan epilepsi yang inovatif – ScienceDaily


Sebuah obat yang biasa digunakan untuk mengobati multiple sclerosis mungkin, setelah modifikasi yang diperlukan, suatu hari nanti dapat digunakan untuk merawat pasien dengan epilepsi, para peneliti di lab Prof Inna Slutsky di Fakultas Kedokteran Sackler dan Sagol School of Neuroscience di Tel Aviv University telah menemukan.

Ini adalah kabar baik bagi pasien dengan sindrom Dravet, salah satu bentuk paling berbahaya dari epilepsi masa kanak-kanak, yang saat ini belum ada pengobatan yang efektif.

Menurut sebuah studi baru yang diterbitkan pada 29 April di Neuron, Peneliti Universitas Tel Aviv menemukan sepotong teka-teki yang telah dihindari para ilmuwan selama 100 tahun dalam mempelajari homeostasis: Apa mekanisme yang mempertahankan titik-titik set aktivitas di sirkuit saraf?

Meskipun telah dipahami dengan baik bahwa fungsi otak dalam rentang aktivitas yang sempit antara status epileptikus dan koma, bagaimana sirkuit saraf mempertahankan aktivitas yang stabil dalam lingkungan yang terus berubah tetap tidak diketahui.

“Konsep homeostasis memiliki sejarah panjang dalam fisiologi, dimulai dari karya Claude Bernard pada pertengahan abad ke-19 tentang kestabilan lingkungan interior. Pada pertengahan abad ke-20, James Hardy mengusulkan sebuah model yang mempertahankan mekanisme homeostatis. variabel fisiologis dengan kisaran yang dapat diterima di sekitar nilai ‘set point’. Namun, penelitian homeostasis neuron baru dimulai 25 tahun yang lalu, dan kami masih belum memahami cara kerjanya, “jelas Prof. Slutsky. “Apa yang kami temukan adalah mekanisme homeostatis yang bertindak sebagai semacam termostat dari sirkuit saraf, yang memastikan kembalinya ke titik setel setelah setiap peristiwa yang meningkatkan atau menurunkan aktivitas otak.

“Temuan kami dapat menjadi dasar untuk pengembangan obat untuk berbagai penyakit neurologis dan neurodegeneratif seperti Alzheimer dan Parkinson, yang, seperti epilepsi, ditandai dengan ketidakstabilan aktivitas otak.”

Penelitian untuk studi ini dilakukan oleh mahasiswa PhD TAU Boaz Styr dan Daniel Zarhin dari tim Prof. Slutsky dan mahasiswa PhD Nir Gonen di bawah pengawasan bersama Prof. Slutsky dan Prof. Eytan Ruppin dari National Institutes of Health. Prof Slutsky dan timnya juga bekerja sama dengan laboratorium Prof. Tamar Geiger dari Fakultas Kedokteran TAU Sackler, Dr. Moran Rubinstein dari Fakultas Kedokteran TAU Sackler dan Prof. Dori Derdikman dari Technion-Israel Institute of Technology.

Antonella Ruggiero, Refaela Atsmon, Neta Gazit, Gabriella Braun, Samuel Frere, Irena Vertkin, Ilana Shapira, Leore Heim dan Maxim Katsenelson, semua peneliti di lab Prof Slutsky, juga berpartisipasi dalam penelitian ini.

Epilepsi ditandai dengan perubahan signifikan pada aktivitas metabolisme otak. Untuk mengkarakterisasi perubahan metabolik ini, Gonen memasukkan informasi genetik pasien epilepsi yang diperoleh dari database yang diterbitkan ke dalam model metabolisme komputasi yang dikembangkan di lab Prof. Ruppin untuk mengidentifikasi gen yang mengubah status metabolik penyakit epilepsi kembali ke kondisi sehat.

“Prediksi utama dari pemodelan metabolik adalah gen dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), yang terlokalisasi di mitokondria, berfungsi sebagai sumber energi sel,” kata Prof Slutsky. “Data kami menunjukkan bahwa penghambatan DHODH oleh obat Teriflunomide, disetujui untuk pengobatan multiple sclerosis karena tindakan imunosupresifnya dalam darah, menghasilkan penghambatan yang stabil dari aktivitas neuronal, tanpa mengganggu mekanisme kompensasi untuk gangguan yang bergantung pada aktivitas.”

Analisis komputasi menunjukkan bahwa DHODH memainkan peran utama dalam kondisi metabolisme yang diciptakan oleh diet ketogenik – diet kaya lemak dan protein, rendah karbohidrat, yang telah efektif dalam mengurangi kejadian serangan epilepsi.

Dalam serangkaian percobaan pada sel otak yang sehat secara in vitro, Styr menemukan bahwa Teriflunomide secara signifikan menghambat aktivitas neuron terlepas dari efek imunosupresifnya. Dia kemudian menemukan fenomena yang menarik: Jika Anda meninggalkan obat di jaringan saraf selama beberapa hari, penghambatan menjadi permanen, tanpa tanda kompensasi yang diharapkan.

“Ini bisa jadi karena gangguan mekanisme kompensasi atau perubahan nilai set point itu sendiri,” jelas Prof. Slutsky.

Untuk menguji hipotesis ini, Styr memeriksa respon neuron terhadap gangguan yang meningkatkan atau menurunkan aktivitas saraf dengan adanya Teriflunomide. Dia menemukan bahwa mekanisme homeostatis masih aktif di bawah penghambatan DHODH, namun disetel ke titik setel baru yang lebih rendah. “Hasil ini menyoroti DHODH sebagai pengatur yang bonafid dari set point aktivitas,” jelas Prof. Slutsky.

Zarhin mempelajari efek Teriflunomide pada dua model tikus epilepsi: model akut yang menyebabkan serangan epilepsi segera dan model genetik kronis dari sindrom Dravet yang menyebabkan epilepsi parah pada anak-anak. Karena Teriflunomide oral sulit menembus otak, Zarhin memeriksa kemungkinan untuk menyuntikkannya langsung ke otak tikus. Temuan ini sangat menggembirakan: Kedua model tersebut menunjukkan aktivitas otak kembali normal, bersama dengan penurunan dramatis dalam keparahan serangan epilepsi. Khususnya, obat tersebut menyelamatkan kelebihan kalsium di mitokondria, ciri khas epilepsi dan banyak penyakit neurodegeneratif. Modifikasi Teriflunomide dan pengembangan inhibitor DHODH baru dengan peningkatan permeabilitas penghalang darah-otak sangat penting untuk pasien epilepsi yang resistan terhadap obat.

“Kami telah menemukan mekanisme mitokondria baru yang bertanggung jawab untuk mengatur aktivitas otak di hipokampus, yang dapat berfungsi sebagai dasar untuk pengembangan obat antiepilepsi baru dengan menurunkan titik setel yang tidak diatur,” tutup Prof. Slutsky. “Obat-obatan berdasarkan prinsip baru ini dapat memberikan harapan kepada 30 hingga 40 persen pasien epilepsi, yang tidak menanggapi terapi yang ada, termasuk anak-anak dengan sindrom Dravet, sekitar 20 persen di antaranya meninggal karena penyakit tersebut. Kami sedang memeriksa apakah kegagalan peraturan titik setel aktivitas ada pada penyakit Alzheimer. Jika demikian, hal itu dapat memberikan cara konseptual baru untuk mengobati gangguan memori. “

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Pengeluaran SGP

Author Image
adminProzen