Mengapa pasien limfoma menjadi resisten terhadap terapi spesifik – ScienceDaily

Mengapa pasien limfoma menjadi resisten terhadap terapi spesifik – ScienceDaily

[ad_1]

Dengan lebih banyak terapi yang ditargetkan disetujui setiap tahun untuk kanker, perkembangan resistensi obat terhadap agen ini menjadi perhatian yang berkembang. Seringkali diasumsikan bahwa resistensi obat disebabkan oleh adanya atau perkembangan perubahan genetik tambahan; akan tetapi, sekarang jelas bahwa mekanisme resistensi lebih rumit. Para peneliti dari Moffitt Cancer Center dan Dana-Farber Cancer Institute telah menemukan mekanisme resistensi obat terhadap Venetoclax®, juga dikenal sebagai ABT-199, obat penargetan BCL-2 yang biasa digunakan untuk mengobati leukemia limfositik kronis dan leukemia myeloid akut. Temuan mereka dipublikasikan di jurnal Sel Kanker, juga menyarankan kemungkinan strategi pengobatan bersama untuk mengatasi resistansi ini.

BCL-2 adalah protein yang meningkatkan kelangsungan hidup sel dan mengalami deregulasi tinggi pada berbagai penyakit berbahaya. Deregulasi ini dapat diatasi dengan pengobatan dengan Venetoclax. Namun, banyak pasien yang awalnya merespons obat tersebut akhirnya mengembangkan resistansi dan kekambuhan tumor. Tim peneliti yang dipimpin oleh Jianguo Tao, MD, Ph.D dan Jun Qi, Ph.D., ingin menentukan bagaimana resistensi inhibitor BCL2 berkembang pada limfoma sel B, seperti limfoma sel mantel (MCL) dan double-hit. limfoma (DHL), guna menemukan strategi untuk mengatasi dan mencegah terjadinya.

Mereka menciptakan garis sel model yang resisten terhadap Venetoclax dan membandingkan sel-sel ini dengan garis sel induk yang mempertahankan sensitivitas obat. Para ilmuwan menemukan bahwa resistensi ABT-199 bergantung pada mutasi genetik dan perubahan non-mutasi. Banyak pasien dengan keganasan hematologi memiliki amplifikasi bagian dari kromosom 18. Para peneliti menemukan bahwa selama pengobatan ABT-199, subpopulasi sel yang jarang kehilangan amplifikasi genetik ini dan dapat bertahan dari pengobatan obat. Menariknya, wilayah kromosom 18 ini mengandung gen BCL-2 yang merupakan target ABT-199. Hilangnya target ABT-199 dan regulator kematian sel lainnya pada kromosom 18 berkontribusi pada kelangsungan hidup populasi sel ini, yang pada akhirnya dapat berkembang menjadi sel yang resistan terhadap obat.

Para peneliti juga menunjukkan bahwa sel resisten mengembangkan perubahan non-mutasi yang melibatkan pemrograman ulang transkripsi. “Daerah tertentu dari DNA yang disebut super-enhancer menjadi aktif atau tidak aktif dalam sel yang resisten, yang menyebabkan hilangnya aliran atau peningkatan ekspresi protein, yang pada akhirnya berkontribusi pada kelangsungan hidup sel. Studi tersebut, untuk pertama kalinya, menyatukan perubahan genetik dan respon adaptif non-genetik sebagai pendorong evolusi resistensi obat ke terapi, “kata Tao, anggota senior Departemen Kedokteran Laboratorium dan Hematopatologi di Pusat Kanker Moffitt.

Pemrograman ulang transkripsi bergantung pada protein yang disebut CDK7. Pengamatan ini menunjukkan bahwa menargetkan CDK7 mungkin merupakan strategi yang efektif untuk mencegah resistensi Venetoclax. Para peneliti melakukan skrining kimiawi dari satu set penghambat molekul kecil yang selanjutnya mengkonfirmasi hipotesis ini dengan menunjukkan bahwa pengobatan kombinasi dengan ABT-199 dan penghambat penargetan CDK7 mencegah munculnya dan mempertahankan resistensi ABT-199 dalam model MCL dan DHL. Penilaian sampel pasien lebih jauh membuktikan relevansi klinis dari penelitian ini, yang dapat mengungkap mekanisme resistensi obat dalam perawatan pasien di masa mendatang.

“Menonaktifkan CDK7 dalam kombinasi dengan ABT-199 adalah cara yang menarik untuk memicu regresi tumor dari limfoma refrakter, dan strategi kombinasi seperti itu dapat diterapkan di seluruh spektrum luas keganasan hematologi,” kata Qi, asisten profesor kedokteran di Departemen Biologi Kanker Dana-Farber Cancer Institute dan Harvard Medical School.

Sumber Cerita:

Materi disediakan oleh H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute. Catatan: Konten dapat diedit gaya dan panjangnya.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Togel Hongkong

Author Image
adminProzen