Menghambat satu gen mengubah banyak jenis sel secara langsung menjadi neuron penghasil dopamin – ScienceDaily

Menghambat satu gen mengubah banyak jenis sel secara langsung menjadi neuron penghasil dopamin – ScienceDaily

[ad_1]

Xiang-Dong Fu, PhD, tidak pernah semenyenangkan ini selama karirnya. Dia telah lama mempelajari biologi dasar RNA, sepupu genetik DNA, dan protein yang mengikatnya. Tapi satu penemuan telah meluncurkan Fu ke bidang yang sama sekali baru: ilmu saraf.

Selama beberapa dekade, Fu dan timnya di Fakultas Kedokteran Universitas California San Diego mempelajari protein yang disebut PTB, yang terkenal karena mengikat RNA dan memengaruhi gen mana yang “dihidupkan” atau “dimatikan” dalam sel. Untuk mempelajari peran protein seperti PTB, para ilmuwan sering memanipulasi sel untuk mengurangi jumlah protein tersebut, dan kemudian mengamati apa yang terjadi.

Beberapa tahun lalu, seorang peneliti postdoctoral yang bekerja di lab Fu melakukan pendekatan itu, menggunakan teknik yang disebut siRNA untuk membungkam gen PTB dalam sel jaringan ikat yang dikenal sebagai fibroblas. Tetapi ini adalah proses yang membosankan yang perlu dilakukan berulang kali. Dia bosan dan meyakinkan Fu bahwa mereka harus menggunakan teknik yang berbeda untuk membuat jalur sel stabil yang secara permanen kekurangan PTB. Awalnya, postdoc mengeluhkan hal itu juga, karena membuat sel tumbuh sangat lambat.

Tapi kemudian dia melihat sesuatu yang aneh setelah beberapa minggu – hanya ada sedikit fibroblas yang tersisa. Hampir seluruh hidangan malah diisi dengan neuron.

Dengan cara yang tidak disengaja ini, tim menemukan bahwa menghambat atau menghapus hanya satu gen, gen yang mengkode PTB, mengubah beberapa jenis sel tikus langsung menjadi neuron.

Baru-baru ini, Fu dan Hao Qian, PhD, peneliti postdoctoral lain di labnya, mengambil langkah besar ke depan, menerapkannya dalam apa yang suatu hari nanti bisa menjadi pendekatan terapeutik baru untuk penyakit Parkinson dan penyakit neurodegeneratif lainnya. Hanya satu pengobatan untuk menghambat PTB pada tikus yang mengubah astrosit asli, sel pendukung berbentuk bintang di otak, menjadi neuron yang menghasilkan neurotransmitter dopamin. Akibatnya, gejala penyakit Parkinson tikus menghilang.

Studi ini diterbitkan 24 Juni 2020 di Alam.

“Para peneliti di seluruh dunia telah mencoba banyak cara untuk menghasilkan neuron di laboratorium, menggunakan sel punca dan cara lain, sehingga kami dapat mempelajarinya dengan lebih baik, serta menggunakannya untuk menggantikan neuron yang hilang pada penyakit neurodegeneratif,” kata Fu, yang merupakan Profesor Terhormat di Departemen Kedokteran Seluler dan Molekuler di Fakultas Kedokteran UC San Diego. “Fakta bahwa kita bisa menghasilkan begitu banyak neuron dengan cara yang relatif mudah merupakan kejutan besar.”

Ada beberapa cara berbeda untuk meniru penyakit Parkinson pada tikus. Dalam kasus ini, para peneliti menerapkan molekul mirip dopamin untuk meracuni neuron yang menghasilkan dopamin. Akibatnya, tikus kehilangan neuron penghasil dopamin dan mengalami gejala yang mirip dengan penyakit Parkinson, seperti kekurangan gerak.

Perawatan bekerja seperti ini: Para peneliti mengembangkan virus tidak menular yang membawa urutan oligonukleotida antisense – potongan DNA buatan yang dirancang khusus untuk mengikat kode RNA untuk PTB, sehingga menurunkannya, mencegahnya diterjemahkan menjadi protein fungsional dan merangsang. perkembangan neuron.

Oligonukleotida antisense, juga dikenal sebagai obat DNA perancang, adalah pendekatan yang terbukti untuk penyakit neurodegeneratif dan neuromuskuler – rekan penulis studi, Don Cleveland, PhD, memelopori teknologi, dan sekarang menjadi dasar untuk Food and Drug Administration (FDA) terapi yang disetujui untuk atrofi otot tulang belakang dan beberapa terapi lain yang saat ini dalam uji klinis. Cleveland adalah ketua Departemen Pengobatan Seluler dan Molekuler di Fakultas Kedokteran UC San Diego dan anggota dari Ludwig Institute for Cancer Research, San Diego.

Para peneliti memberikan perawatan oligonukleotida antisense PTB langsung ke otak tengah tikus, yang bertanggung jawab untuk mengatur kontrol motorik dan perilaku penghargaan, dan bagian otak yang biasanya kehilangan neuron penghasil dopamin pada penyakit Parkinson. Kelompok tikus kontrol menerima perlakuan tiruan dengan virus kosong atau urutan antisense yang tidak relevan.

Pada tikus yang diobati, sebagian kecil astrosit diubah menjadi neuron, meningkatkan jumlah neuron sekitar 30 persen. Tingkat dopamin dipulihkan ke tingkat yang sebanding dengan tikus normal. Terlebih lagi, neuron tumbuh dan mengirimkan prosesnya ke bagian otak lainnya. Tidak ada perubahan pada tikus kontrol.

Dengan dua ukuran gerakan dan respons anggota tubuh yang berbeda, tikus yang diobati kembali normal dalam tiga bulan setelah satu pengobatan, dan tetap bebas dari gejala penyakit Parkinson selama sisa hidup mereka. Sebaliknya, tikus kontrol tidak menunjukkan peningkatan.

“Saya tercengang dengan apa yang saya lihat,” kata rekan penulis studi William Mobley, MD, PhD, Profesor Ilmu Saraf di UC San Diego School of Medicine. “Strategi baru untuk mengobati neurodegenerasi ini memberikan harapan bahwa mungkin untuk membantu bahkan mereka yang menderita penyakit lanjut.”

Ada apa dengan PTB yang membuat ini berhasil? “Protein ini ada di banyak sel,” kata Fu. “Tapi ketika neuron mulai berkembang dari prekursornya, secara alami ia menghilang. Apa yang kami temukan adalah bahwa memaksa PTB untuk pergi adalah satu-satunya sinyal yang dibutuhkan sel untuk mengaktifkan gen yang dibutuhkan untuk menghasilkan neuron.”

Tentu saja, tikus bukanlah manusia, dia mengingatkan. Model yang digunakan tim tidak dengan sempurna merangkum semua fitur penting dari penyakit Parkinson. Tetapi studi tersebut memberikan bukti konsep, kata Fu.

Selanjutnya, tim berencana untuk mengoptimalkan metode mereka dan menguji pendekatan pada model tikus yang meniru penyakit Parkinson melalui perubahan genetik. Mereka juga telah mematenkan pengobatan oligonukleotida antisense PTB untuk bergerak maju menuju pengujian pada manusia.

“Ini impian saya untuk melihat ini melalui uji klinis, untuk menguji pendekatan ini sebagai pengobatan untuk penyakit Parkinson, tetapi juga banyak penyakit lain di mana neuron hilang, seperti penyakit Alzheimer dan Huntington serta stroke,” kata Fu. “Dan bermimpi lebih besar – bagaimana jika kita dapat menargetkan PTB untuk memperbaiki cacat di bagian lain otak, untuk mengobati hal-hal seperti cacat otak bawaan?

“Saya berniat menghabiskan sisa karir saya untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Slot Online

Author Image
adminProzen