Mengubah perspektif tentang ‘Cinderella dari sitoskeleton’ – ScienceDaily

Mengubah perspektif tentang ‘Cinderella dari sitoskeleton’ – ScienceDaily

[ad_1]

SETD2 adalah protein yang dikenal sebagai pengubah ulang kromatin, yang membantu menghidupkan atau mematikan gen dengan memodifikasi protein histon dalam inti sel. Ketika peneliti menemukan bahwa SETD2 bermutasi atau hilang pada beberapa jenis kanker, yang paling umum adalah jenis kanker ginjal yang disebut karsinoma sel ginjal sel bening, semua mata beralih ke fungsi SETD2 dalam inti sel untuk menjelaskan kanker ini.

Pada tahun 2016, laboratorium Dr. Cheryl Walker, direktur Pusat Kesehatan Lingkungan Presisi di Baylor College of Medicine, membuat penemuan tak terduga bahwa SETD2 tidak hanya mengubah model kromosom di dalam nukleus, tetapi juga mikrotubulus dari sitoskeleton di luar nukleus. Sitoskeleton adalah jaringan dinamis dari struktur seperti benang protein yang saling terkait, termasuk filamen dan mikrotubulus yang meluas ke seluruh sel. Ini memberi sel bentuk dan organisasi internal dan memberikan dukungan mekanis yang memungkinkan sel untuk melakukan fungsi-fungsi penting seperti pembelahan dan gerakan.

Tim Walker menemukan bahwa SETD2 menandai mikrotubulus sitoskeleton dengan gugus metil. Hilangnya SETD2 mengakibatkan pengiriman kromosom yang rusak dan masalah dengan pemisahan sel anak selama pembelahan sel.

“Penemuan kami menunjukkan bahwa cacat pada SETD2 tidak hanya mempengaruhi ekspresi gen tetapi juga fungsi yang dikendalikan oleh sitoskeleton, seperti pergerakan, metastasis dan migrasi, yang sangat penting untuk sel kanker,” kata Walker. “Kami bertanya-tanya apakah SETD2 mungkin menargetkan protein sitoskeletal lainnya.”

SETD2 bekerja dengan Huntingtin dan aktin untuk mengatur migrasi sel

Protein aktin, yang membentuk filamen sitoskeleton, menonjol sebagai target utama SETD2. Dua makalah terbaru dari lab Walker kini telah mengungkapkan peran SETD2 dalam memodifikasi sitoskeleton aktin dan implikasinya terhadap dua fungsi penting sel kanker, migrasi sel dan autofagi.

Salah satu temuan pertama adalah bahwa SETD2 berinteraksi dengan sitoskeleton aktin dan mampu memodifikasi aktin dalam sel atau dalam reaksi menggunakan protein yang dimurnikan. SETD2 menambahkan tiga gugus metil ke aktin di lokasi yang disebut lisin-68. Menariknya, mereka menemukan bahwa SETD2 berinteraksi dengan dua protein lain menjadi metilat aktin dalam sel: Huntingtin (HTT) dan adaptor pengikat aktin HIP1R.

Trimethylated lysine-68 mengatur dinamika aktin normal, termasuk polimerisasi dan depolimerisasi. Mengganggu asosiasi SETD2-HTT-HIP1R menghambat metilasi aktin, menyebabkan cacat dalam dinamika aktin dan gangguan migrasi sel, fungsi penting dari sel kanker.

“Temuan ini sangat menarik karena, sepengetahuan kami, tidak ada yang menyelidiki pentingnya interaksi SETD2-Huntingtin yang telah dikenal selama lebih dari dua dekade,” kata penulis pertama dan rekan koresponden Riyad Navroz Seervai, seorang MD / Ph.D . mahasiswa dalam Program Pelatihan Ilmuwan Medis yang menyelesaikan Ph.D. tesis di lab Walker. “Ada daftar terbatas makalah tentang keterlibatan Huntingtin dalam dinamika aktin dan migrasi sel, tapi cukup untuk mengejar koneksi SETD2-Huntingtin-aktin.”

Bersama-sama, data ini memberikan pemahaman baru tentang bagaimana defek pada SETD2 dan HTT dapat mendorong penyakit melalui metilasi sitoskeletal yang mengganggu dan defek pada migrasi sel. Para peneliti juga mampu memanipulasi sumbu SETD2-HTT-aktin untuk menunjukkan bahwa perubahan dalam migrasi sel khusus untuk target baru SETD2 (aktin) ini daripada ke kromatin atau mikrotubulus.

Baca semua tentang pekerjaan ini di jurnal Kemajuan Sains.

Peran SETD2 dalam autophagy

Kelompok ini juga mengeksplorasi pengaruh SETD2 pada autophagy, mekanisme sel yang digunakan untuk menghilangkan komponen yang tidak perlu atau tidak berfungsi.

“Lab Dr. Walker memiliki latar belakang dan keahlian yang luas dalam mempelajari autophagy,” kata Seervai. “Selalu ada kecurigaan bahwa SETD2 mungkin terlibat dalam proses ini, tetapi belum diuji. Proyek ini dimulai setelah kami melakukan percobaan awal dengan melihat penanda autophagy dan menemukan perbedaan antara sel dengan SETD2 fungsional dan yang tidak. . “

Seperti yang mereka temukan ketika mempelajari migrasi sel, mengganggu kemampuan SETD2 untuk metilat aktin di lisin-68 menyebabkan cacat dalam polimerisasi aktin. Dalam autofagi, polimerisasi aktin yang terganggu mengubah interaksi aktin dengan protein lain yang disebut WHAMM. Akibatnya, sel-sel tersebut mengalami defek autophagy. Secara signifikan, tidak ada perubahan dalam ekspresi gen terkait autofagi, lebih lanjut menunjukkan peran modifikasi sitoskeleton SETD2 daripada fungsi kromatinnya.

Temukan semua detail pekerjaan ini di jurnal Komunikasi riset biokimia dan biofisika.

Bidang biologi sel yang berkembang pesat

“Modifikasi aktin, seperti penambahan gugus metil yang dijelaskan di sini, dengan tepat dijuluki ‘Cinderella dari sitoskeleton’ dan hanya sekarang diakui sebagai pengatur utama dinamika sitoskeleton,” kata Seervai. “Tapi temuan kami dan kelompok lain mengubah perspektif ini. Lebih banyak peneliti yang mengungkapkan minat dalam aspek baru regulasi sitoskeleton ini dan kami mengantisipasi penemuan baru yang menunjuk pada terapi baru yang potensial untuk kondisi yang melibatkan cacat sitoskeleton.”

Seervai juga terlibat dalam pengorganisasian subkelompok minat khusus pada pertemuan virtual ASCB / EMBO Cell Bio 2020 tentang modifikasi pasca-translasi dari sitoskeleton, termasuk aktin dan tubulin. “Kami memiliki hampir 300 orang, termasuk presiden ASCB, pada sesi kami tahun ini. Dari apa yang saya dengar, ini adalah tanda bahwa segala sesuatunya telah berubah arah sejak sesi seperti itu pertama kali diselenggarakan beberapa tahun lalu.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lagu Togel

Author Image
adminProzen