Molekul peneliti ‘set LEGO’ memajukan upaya untuk mengalahkan mikroba resisten – ScienceDaily

Molekul peneliti ‘set LEGO’ memajukan upaya untuk mengalahkan mikroba resisten – ScienceDaily


Resistensi antibiotik adalah salah satu ancaman kesehatan masyarakat yang paling mendesak di dunia. Di Amerika Serikat saja, puluhan ribu kematian terjadi setiap tahun akibat strain bakteri umum yang resistan terhadap obat seperti Staphylococcus aureus dan Enterococcus faecium, yang dapat menyebabkan infeksi yang didapat di rumah sakit yang hampir tidak dapat diobati. Hanya sedikit jenis antibiotik baru yang sedang dikembangkan untuk melawan infeksi yang telah kebal terhadap pengobatan tradisional, dan membawa obat baru ke pasar membutuhkan waktu puluhan tahun.

Para peneliti di UC San Francisco menangani resistensi antibiotik menggunakan pendekatan yang berbeda: mendesain ulang molekul antibiotik yang ada untuk menghindari mekanisme resistensi bakteri. Dengan merancang sekumpulan potongan molekuler LEGO yang dapat diubah dan digabungkan untuk membentuk molekul yang lebih besar, para peneliti telah menciptakan apa yang mereka harapkan adalah yang pertama dari banyak “rekonstruksi” obat yang telah disimpan karena resistensi antibiotik. Penelitian ini dipublikasikan pada 23 September 2020 di Alam.

“Tujuannya adalah untuk menghidupkan kembali kelas obat yang belum dapat mencapai potensi penuhnya, terutama yang sudah terbukti aman pada manusia,” kata Ian Seiple, PhD, asisten profesor di Departemen Farmasi Fakultas Farmasi UCSF. Institut Penelitian Kimia dan Kardiovaskular (CVRI), dan penulis utama makalah ini. “Jika kita bisa melakukan itu, itu menghilangkan kebutuhan untuk terus-menerus membuat kelas obat baru yang dapat mengalahkan bakteri resisten. Mendesain ulang obat yang sudah ada bisa menjadi alat vital dalam upaya ini.”

Dalam pekerjaan dijelaskan di yang baru Alam kertas, Seiple dan kolaboratornya James Fraser, Ph.D. seorang profesor di Departemen Ilmu Bioteknologi dan Terapeutik Sekolah Farmasi di Sekolah Farmasi UCSF, telah mendemonstrasikan pendekatan ini dengan kelas antibiotik yang disebut streptogramin. Sampai saat ini, streptogramins sangat efektif melawan infeksi S. aureus, sampai bakteri mengembangkan mekanisme resistensi yang cerdas.

Streptogramins menonaktifkan bakteri dengan mengikat kerja di ribosom bakteri, sehingga tidak mungkin bakteri membuat protein. Tetapi bakteri yang resisten terhadap streptogramin menghasilkan protein yang disebut virginiamycin acetyltransferases (Vats), yang mengenali antibiotik ini saat memasuki sel bakteri. Vats mengambil obat tersebut dan secara kimiawi menonaktifkannya sebelum dapat mengikat ribosom, menjadikannya tidak berguna.

Streptogramin, seperti kebanyakan antibiotik lainnya, berasal dari senyawa antibiotik alami yang diproduksi oleh organisme lain (biasanya bakteri) yang kemudian diubah untuk mengoptimalkan kinerjanya dalam tubuh manusia. Seiple memperkirakan bahwa harus ada cara untuk membuat perubahan lebih lanjut pada molekul obat yang memungkinkannya menghindari penangkapan oleh protein Vat.

Seiple berangkat untuk membangun streptogramins baru dari bawah ke atas, daripada memodifikasi struktur yang ada. Untuk membuat proses pembangunan lebih mudah, Qi Li, PhD, seorang rekan postdoctoral di lab Seiple dan rekan penulis pertama di makalah tersebut, membuat tujuh modul molekuler yang dapat disesuaikan sesuai kebutuhan untuk membangun serangkaian variasi pada molekul streptogramin.

“Sistem ini memungkinkan kami untuk memanipulasi blok bangunan dengan cara yang tidak mungkin dilakukan di alam,” kata Seiple. “Ini memberi kami rute yang efisien untuk merekayasa ulang molekul-molekul ini dari awal, dan kami memiliki lebih banyak kebebasan untuk berkreasi dengan cara kami memodifikasi struktur.”

Setelah Seiple dan Li memiliki blok penyusunnya, langkah selanjutnya adalah mendapatkan pandangan tingkat molekuler dari kimia yang terlibat untuk lebih memahami cara memodifikasi dan menyatukan LEGO molekuler tersebut.

Untuk itu, Seiple bekerja sama dengan Fraser yang mengkhususkan diri dalam pembuatan model visual molekul biologis.

“Kontribusi lab saya adalah untuk mengatakan, ‘Sekarang Anda telah mendapatkan tujuh bagian, yang mana yang harus kami modifikasi dan dengan cara apa?'” Kata Fraser, yang pekerjaannya pada proyek tersebut didukung oleh Inagurasi Sanghvi-Agarwal yang pertama. Menghadiahkan.

Untuk mendapatkan jawaban atas pertanyaan itu, Jenna Pellegrino, seorang mahasiswa pascasarjana di Fraser Group dan salah satu penulis makalah, menggunakan dua teknik pelengkap, mikroskop elektron-kristal dan kristalografi sinar-X, untuk membuat gambar tiga dimensi obat tersebut. pada resolusi mendekati atom, serta targetnya adalah ribosom bakteri, dan musuh bebuyutannya, protein Vat.

Dengan menggunakan model, Li, Pellegrino, Seiple, dan Fraser dapat melihat bagian mana dari molekul streptogramin yang penting untuk fungsi antibiotik. Kemudian Li bebas mengutak-atik daerah non-esensial obat untuk menemukan modifikasi yang mencegah Vats berinteraksi dengan obat sambil tetap membiarkannya mengikat target ribosomnya dan menonaktifkan bakteri.

Tim menemukan bahwa dua dari tujuh blok penyusun tampaknya menawarkan situs yang berpotensi menarik untuk dimodifikasi. Mereka membuat variasi obat yang mengandung tweak di wilayah tersebut dan menemukan bahwa variasi ini memiliki aktivitas di lusinan strain bakteri patogen. Para peneliti juga menguji kandidat mereka yang paling menjanjikan terhadap S. aureus yang resistan terhadap streptogramin pada tikus yang terinfeksi, dan menemukan bahwa itu lebih dari 10 kali lebih efektif daripada antibiotik streptogramin lainnya.

Seiple menunjukkan bahwa pengetahuan yang diperoleh melalui eksperimen kolaboratif ini dapat diterapkan untuk memodifikasi banyak antibiotik lainnya.

“Kami belajar tentang mekanisme yang digunakan kelas antibiotik lain untuk mengikat target yang sama,” katanya. “Selain itu, kami menetapkan alur kerja untuk menggunakan bahan kimia untuk mengatasi resistensi terhadap antibiotik yang belum mencapai potensinya.”

Seiple akan terus menyempurnakan streptogramin sintetis ini dan kemudian berharap untuk memindahkan pekerjaan ke sektor swasta di mana antibiotik yang direkayasa ulang dapat dikembangkan dan diuji lebih lanjut dalam uji coba pada manusia. Dia dan Fraser berencana untuk terus bekerja sama dalam menghidupkan kembali antibiotik lain yang telah disimpan karena resistensi mikroba, menyempurnakan seperangkat alat yang dapat membantu para peneliti selangkah lebih maju dalam evolusi bakteri.

“Ini perlombaan senjata tanpa akhir dengan bakteri,” kata Fraser. “Tapi dengan mempelajari struktur yang terlibat – sebelum resistensi muncul – kita bisa mendapatkan gambaran tentang mekanisme potensial resistensi apa yang akan terjadi. Wawasan itu akan menjadi panduan untuk membuat antibiotik yang tidak dapat ditolak oleh bakteri.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lagu Togel

Author Image
adminProzen