Mutasi gen di saluran klorida memicu sindrom tekanan darah tinggi langka – ScienceDaily

Mutasi gen di saluran klorida memicu sindrom tekanan darah tinggi langka – ScienceDaily

[ad_1]

Ketika kelenjar adrenal menghasilkan terlalu banyak aldosteron, ini sering menyebabkan tekanan darah tinggi dan kerusakan ginjal (hiperaldosteronisme). Baru-baru ini diketahui bahwa beberapa pasien mengalami mutasi pada gen saluran ClC-2 klorida. Para peneliti yang dipimpin oleh Profesor Thomas Jentsch kini dapat menunjukkan untuk pertama kalinya bagaimana saluran yang diubah menyebabkan penyakit. Hasilnya dilaporkan di jurnal Komunikasi Alam.

Hormon steroid aldosteron, bersama dengan mekanisme lain, mengontrol tekanan darah kita. Ini disekresikan oleh kelenjar adrenal dan mengatur keseimbangan air dan garam dalam tubuh. Kelenjar adrenal pada pasien yang terkena hiperaldosteronisme menghasilkan aldosteron dalam jumlah berlebihan, yang menyebabkan retensi natrium berlebihan yang pada gilirannya meningkatkan ekskresi kalium. Pada akhirnya, hal ini menyebabkan tekanan darah tinggi yang tidak normal, ‘hipertensi arteri’. Kombinasi konsentrasi aldosteron tinggi dan tekanan darah tinggi sering kali menyebabkan kerusakan ginjal.

Mekanisme patologis penyakit, juga dikenal sebagai sindrom Conn, masih belum sepenuhnya dipahami. Pada tahun 2018, ilmuwan yang berbasis di Paris di sekitar Prof. Maria-Christina Zennaro bekerja sama dengan rekan-rekan dari Leibniz-Forschungsinstitut fuer Molekulare Pharmakologie (FMP) dan Max Delbrueck Center (MDC) serta ilmuwan lain di Jerman dan AS di sekitar Prof. Ute Scholl dari Berlin Institute of Health (BIH) dan Charite, dan menemukan mutasi di saluran klorida ClC-2 pada pasien yang terkena sindrom ini. Hingga saat ini, total enam mutasi berbeda telah dijelaskan (diterbitkan dalam Nature Genetics 2018). Namun, jalur yang mengarah dari mutasi ke produksi berlebih aldosteron masih belum jelas – sampai peneliti dari FMP dan MDC menghasilkan dan menganalisis model tikus tertentu.

Hubungan sebab akibat yang terbukti antara mutasi dan penyakit

Tim yang dipimpin oleh Prof. Thomas Jentsch – seorang pelopor yang menemukan keluarga saluran klorida pertama, termasuk ClC-2, hampir tiga dekade lalu, awalnya menyelidiki semua mutasi ClC-2 penyebab aldosteronisme yang diketahui secara in vitro. Mereka menemukan bahwa semua mutasi ini secara drastis meningkatkan aliran klorida melalui saluran tersebut.

Untuk menguji hipotesis bahwa peningkatan aliran klorida melalui ClC-2 menyebabkan hiperaldosteronisme, para peneliti kemudian mengembangkan model tikus di mana ClC-2 diaktivasi oleh mutasi ‘buatan’ yang belum pernah dilaporkan pada pasien. Tikus yang dimodifikasi secara genetik menunjukkan peningkatan yang sangat besar pada arus klorida dalam sel-sel yang mensekresi aldosteron, yang secara tidak langsung menyebabkan peningkatan besar dalam konsentrasi aldosteron dalam darah hewan pengerat tersebut. Sama seperti pada pasien, ini mengakibatkan tekanan darah meningkat secara tidak normal dan aktivitas renin berkurang, suatu hormon yang biasanya meningkatkan produksi aldosteron. Selain membuktikan bahwa peningkatan arus Cl dalam sel kelenjar adrenal menyebabkan hiperaldosteronisme, para peneliti menyelidiki jalur patologis dengan sangat rinci.

Saluran klorida terus terbuka

“Kami telah melihat bagaimana saluran itu terus-menerus terbuka karena mutasi ini, yang sangat mengubah tegangan listrik melintasi membran sel penghasil hormon. Hal ini menyebabkan masuknya kalsium, yang pada gilirannya menyebabkan produksi aldosteron berlebih,” menjelaskan Dr. Corinna Goeppner, yang, bersama dengan Dr. Ian Orozco, adalah penulis pertama artikel yang baru saja diterbitkan di Komunikasi Alam.

“Kami telah mampu menunjukkan langkah demi langkah apa yang sebenarnya terjadi pada organisme karena saluran klorida yang bermutasi dalam model kami untuk pertama kalinya,” kata ahli biologi itu. “Dalam hal ini, pekerjaan kami telah melengkapi dan memperluas penemuan genetik manusia dengan sangat baik.”

Model terbaik untuk mengeksplorasi hiperaldosteronisme

Model tikus yang dikembangkan di Berlin Buch adalah model in-vivo pertama yang dengan setia memodelkan semua gejala penyakit. Oleh karena itu, ini adalah model yang sempurna untuk menyelidiki mekanisme patologis hiperaldosteronisme dan untuk mengidentifikasi efek sekunder seperti kerusakan jangka panjang. Para peneliti sudah dapat mendeteksi kerusakan ginjal ringan, tetapi mereka berharap lebih banyak efek akan ditemukan: “Saat ini, kami berasumsi bahwa saluran klorida yang terbuka secara konstitutif juga dapat berdampak pada organ lain,” kata ketua kelompok Thomas Jentsch. Sayangnya, ini masih menjadi area abu-abu dalam pengobatan, meskipun konsekuensi jangka panjang sangat relevan bagi pasien. “Model mouse kami pasti dapat membantu menjelaskan situasi. Ini menegaskan sekali lagi, seberapa relevan penelitian dasar untuk aplikasi klinis.” (fmp)

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Data SGP

Author Image
adminProzen