Mutasi gen yang sama menyebabkan epilepsi parah dan penyimpangan pernapasan – ScienceDaily

Mutasi gen yang sama menyebabkan epilepsi parah dan penyimpangan pernapasan – ScienceDaily

[ad_1]

Dalam kematian mendadak pada epilepsi, orang berhenti bernapas tanpa alasan yang jelas dan mati. Sekarang, sekelompok ahli saraf UConn memiliki petunjuk mengapa, mereka melaporkannya di jurnal eLife.

“Orang dengan epilepsi memiliki tingkat kematian yang tinggi, tetapi itu misterius,” kata Dan Mulkey, seorang ahli saraf di departemen fisiologi dan neurobiologi UConn.

Lebih dari satu dari setiap 1.000 orang dengan epilepsi meninggal setiap tahun dari apa yang disebut kematian mendadak tak terduga dalam epilepsi (SUDEP). Tidak ada yang tahu kenapa.

Penjelasan yang biasanya diberikan adalah pasien mengalami kejang yang membunuh mereka. Tetapi kejang terjadi di korteks, bagian atas otak, dan proses penunjang kehidupan seperti pernapasan dikontrol sepenuhnya di tempat lain: batang otak, bagian paling bawah dari otak yang terhubung ke sumsum tulang belakang. Kedua bagian otak itu cukup jauh satu sama lain.

“Ini seperti, jika kejang terjadi di New York, batang otaknya ada di San Francisco,” kata Mulkey.

Banyak ahli saraf berpendapat bahwa kejang yang sangat buruk dapat berjalan melalui otak dari korteks ke batang otak untuk menyebabkan gangguan pernapasan atau detak jantung, dan itulah yang membunuh di SUDEP. Tapi Mulkey tidak membelinya. Orang meninggal karena SUDEP tanpa kejang yang jelas, dan pasien epilepsi dapat mengalami masalah pernapasan jika tidak ada kejang.

Sebaliknya, Mulkey dan rekan-rekannya, mahasiswa pascasarjana Fu-Shan Kuo dan Colin. Jelas bertanya-tanya apakah ada dasar genetik untuk SUDEP. Mungkin mutasi genetik yang sama yang menyebabkan kejang juga mengganggu sel-sel di batang otak yang mengontrol pernapasan.

Kuo memelihara tikus dengan mutasi manusia untuk bentuk epilepsi parah yang disebut sindrom Dravet. Sindrom Dravet disebabkan oleh mutasi pada gen yang membentuk saluran di mana natrium bergerak masuk dan keluar sel di otak. Jika saluran natrium tidak berfungsi dengan baik, sel bisa menjadi terlalu bersemangat. Kegembiraan yang berlebihan pada satu sel dapat menjalar melalui otak seperti histeria melalui stadion yang penuh sesak, menuju kejang.

Gen yang bermutasi pada sindrom Dravet disebut gen saluran natrium 1a, atau Scn1a. Ini dianggap sebagai penyebab super epilepsi, dengan lebih dari 1.200 mutasi Scn1a yang berbeda teridentifikasi. Tingkat keparahan epilepsi yang disebabkan oleh Scn1a tergantung pada apakah mutasi menyebabkan hilangnya sebagian atau seluruh fungsi saluran natrium. Mutasi Dravet berada di ujung spektrum yang parah. Orang dengan sindrom Dravet cenderung mengalami kejang yang dramatis, diperburuk oleh cuaca panas, dan sindrom ini sangat sulit dikendalikan dengan obat anti-epilepsi. Sayangnya, SUDEP adalah cara yang sering dialami penderita sindrom Dravet.

Ada juga bagian yang agak paradoks dari sindrom Dravet: mutasi Scn1a ini membuat saluran natrium kurang aktif, tidak lebih. Alih-alih membuat sel menjadi terlalu aktif, itu membuatnya kurang aktif. Tapi ada tangkapan. Mutasi ini sebagian besar memengaruhi sel penghambat – yaitu, sel yang bertugas menenangkan otak. Mereka penjaga stadion, jadi untuk berbicara. Dan jika penjaga tertidur di tempat kerja, neuron yang terlalu bersemangat bisa menyerbu tanpa hambatan.

Untuk memahami bagaimana hal ini dapat menyebabkan SUDEP, Kuo ingin menguji dua hal: pertama, apakah tikus dengan mutasi sindrom Dravet menunjukkan masalah pernapasan dan mati sebelum waktunya karena SUDEP, dan kedua, apakah sel-sel di bagian batang otak tikus yang mengontrol pernapasan normal atau entah bagaimana terganggu oleh mutasi.

Pertanyaan pertama terjawab dengan cepat: tikus dengan sindrom Dravet mengalami kejang parah yang menjadi lebih parah saat tikus menjadi panas, persis seperti manusia dengan sindrom Dravet. Mereka cenderung meninggal dalam usia sangat muda, dengan cara yang mirip dengan SUDEP; tidak ada yang hidup lebih dari tiga minggu.

Pertanyaan kedua membutuhkan waktu lebih lama untuk dijawab, tetapi ada petunjuk awal bahwa Kuo dan Mulkey sedang mencari sesuatu. Tikus dengan Sindrom Dravet mengalami gangguan pernapasan. Mereka cenderung hipoventilasi (bernapas terlalu sedikit) tanpa alasan yang jelas kadang-kadang. Di lain waktu mereka akan mengalami apnea yang lama, atau jeda di antara napas. Dan tikus ini tidak bernapas lebih banyak sebagai respons terhadap tingkat karbon dioksida yang tinggi di udara, seperti yang dilakukan manusia dan tikus normal.

“Kami merasa sangat senang bahwa model kami mencerminkan kondisi manusia,” kata Mulkey.

Langkah selanjutnya adalah benar-benar melihat batang otak tikus dan melihat apakah ada yang salah.

Ketika Kuo memperbesar bagian batang otak yang mengontrol pernapasan, dia melihat bahwa sel-sel penghambat – penjaga stadium batang otak – jelas kurang aktif dari yang seharusnya. Hal ini menyebabkan neuron rangsang menjadi liar, dan terus-menerus memberi tahu bagian otak yang menghasilkan ritme pernapasan untuk mendorong lebih cepat. Tetapi bukankah hal ini menyebabkan peningkatan pernapasan, bukan berhenti?

Jelas ada yang salah dengan sirkuit pernapasan di batang otak pada tikus ini, tetapi Mulkey dan Kuo tidak dapat menunjukkan masalah yang tepat. Jadi mereka masih menangani kasus ini. Langkah selanjutnya adalah melihat tikus yang hanya mengekspresikan mutasi Scn1a di batang otak atau hanya di korteks, dan melihat apakah mereka juga memiliki masalah. Jika tikus dengan mutasi di korteks tetapi tidak di batang otak tidak memiliki SUDEP, itu akan membantah hipotesis ‘kejang turun dari korteks ke batang otak’. Para peneliti juga berencana melihat bagian lain dari sirkuit pernapasan untuk melihat apakah bagian lain juga rusak. Akhirnya, mereka berharap untuk mengidentifikasi pemain kunci yang dapat ditenangkan – atau didorong – untuk mencegah sistem pernapasan rusak, dan pada akhirnya menyelamatkan nyawa penderita epilepsi.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Pengeluaran SGP

Author Image
adminProzen