NSAID dan Risiko Kardiovaskular Dijelaskan – ScienceDaily

NSAID dan Risiko Kardiovaskular Dijelaskan – ScienceDaily


Setelah hampir 13 tahun studi dan perdebatan sengit, sepasang makalah baru dari Perelman School of Medicine, di University of Pennsylvania telah mengkonfirmasi dengan tepat bagaimana kelas obat anti-inflamasi yang pernah populer menyebabkan risiko kardiovaskular bagi orang yang memakainya.

Sudah hampir delapan tahun sejak Vioxx® ditarik oleh Merck dari pasaran, memicu kontroversi intens tentang peran penghambat enzim COX-2 dalam menyebabkan serangan jantung dan stroke. Sejak itu, obat lain di kelas dari Pfizer, Novartis, dan Merck telah ditarik (Bextra®); gagal disetujui (Arcoxia®, Prexige®); atau telah dipertahankan di pasaran di AS dengan peringatan “kotak hitam” pada labelnya (Celebrex®).

COX-2 adalah salah satu dari dua enzim serupa yang menghasilkan lemak berumur pendek yang disebut prostaglandin. Yang lainnya, COX-1, bekerja dalam trombosit – sel dalam darah yang saling menempel pada tahap pertama pembekuan. COX-2 aktif dalam sel yang melapisi pembuluh darah. Enzim ini memiliki efek yang beragam, kuat, dan sering kali kontras di dalam tubuh. Misalnya, aspirin dosis rendah melindungi dari serangan jantung dan stroke dengan menghalangi COX-1 membentuk prostaglandin yang disebut tromboksan A2 dalam trombosit. Di sisi lain, COX-2 adalah sumber prostaglandin yang lebih penting, terutama yang disebut prostocyclin, yang menyebabkan nyeri dan peradangan.

Inhibitor COX-2 adalah subkelas obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), di antara obat yang paling umum dikonsumsi di planet ini. NSAID lama termasuk obat-obatan seperti Naprosyn, yang sebagian besar menghambat COX-1; Advil®, yang menghambat COX-1 dan COX-2; dan Voltaren® dan Mobic®, yang sebagian besar menghambat COX-2. Obat-obat baru dikembangkan karena menargetkan COX-2 mengurangi efek samping gastrointestinal yang serius seperti tukak berdarah. Namun, iklan langsung-ke-konsumen yang agresif berarti bahwa obat-obatan seperti Vioxx dan Celebrex kebanyakan diambil oleh pasien yang tidak pernah memiliki masalah GI dengan NSAID yang lebih tua dan lebih murah.

Tepat sebelum Celebrex dan Vioxx disetujui dan diluncurkan, sebuah kelompok yang dipimpin oleh Garret FitzGerald, MD, ketua departemen Farmakologi, dan direktur Institute for Translational Medicine and Therapeutics di Penn, mengamati bahwa kedua obat tersebut menekan prostasiklin pada manusia, sebagaimana tercermin oleh metabolit utamanya dalam urin, PGI-M. Berdasarkan potensi sifat kardioprotektif prostasiklin, yang melemaskan pembuluh darah dan melepaskan trombosit dalam percobaan tabung reaksi, tim memperkirakan bahwa menutup perlindungan ini dengan inhibitor akan menyebabkan serangan jantung dan stroke.

Lebih dari 10 tahun kemudian, sekarang jelas apa yang dilakukan penghambat COX di dalam tubuh. Delapan uji coba terkontrol dan terkontrol plasebo, yang dilakukan untuk menemukan penggunaan baru obat ini, menunjukkan bahwa obat tersebut menimbulkan bahaya kardiovaskular, serupa besarnya dengan akibat menjadi perokok atau penderita diabetes, catat FitzGerald. “Meskipun demikian, kontroversi terus berlanjut tentang bagaimana semua ini terjadi, hingga sekarang.”

Argumen yang menentang mekanisme yang diusulkan ada tiga. Pertama, diusulkan bahwa COX-2 tidak ada dalam keadaan normal di lapisan pembuluh darah dan PGI-M berasal dari beberapa sumber lain. Ginjal disarankan sebagai sumber oleh beberapa peneliti. Kedua, bahkan jika prostasiklin pembuluh darah tersumbat, mekanisme perlindungan lainnya, terutama pembentukan oksida nitrat (NO) akan mengambil alih. Dan ketiga, meskipun NSAID meningkatkan tekanan darah, diusulkan bahwa observasi ini tidak terkait dengan COX-2 dan pengobatan tekanan darah tinggi akan mengatasi masalah tersebut.

Kelompok FitzGerald sekarang telah “menutup lingkaran” dengan studi klinis sebelumnya dan menjawab pertanyaan-pertanyaan ini dalam makalah yang baru saja diterbitkan di Ilmu Kedokteran Terjemahan. Di dalamnya, mereka mengkonfirmasi bahwa COX-2 diekspresikan dalam sel yang melapisi pembuluh darah dan secara selektif menghilangkannya menyebabkan tikus mengalami pembekuan darah dan tekanan darah tinggi. Tikus ini, seperti manusia yang memakai penghambat COX-2, juga mengalami penurunan PGI-M. Terlebih lagi, kelompok Penn menemukan bahwa COX-2 dalam sel lapisan mengontrol ekspresi eNOS, enzim yang membuat NO di dalam tubuh. “Jadi, daripada mengganti prostasiklin yang hilang, seperti yang diusulkan orang lain, NO malah hilang dan memperkuat efek penghambatan COX-2 pada sistem kardiovaskular,” kata FitzGerald.

Memang, NO yang hilang mungkin bukan satu-satunya langkah yang memperbesar efek kehilangan prostasiklin. Dalam makalah kedua, yang diterbitkan pada April 2012, dalam Proceedings of the National Academy of Sciences, kelompok FitzGerald menunjukkan bahwa asam arakidonat, lemak yang dipecah oleh COX-2 untuk membuat prostasiklin, dapat dialihkan ke jalur lain untuk membuat seri baru. lemak berbahaya yang disebut leukotrien saat COX-2 terganggu.

Studi klinis menunjukkan bahwa mereka yang paling berisiko terhadap inhibitor COX-2 adalah pasien yang sudah menderita penyakit jantung. Namun, kelompok Penn sekarang menunjukkan implikasi yang lebih luas. Di sini, grup menyelesaikan satu aspek kontroversi, menunjukkan bahwa gangguan COX-2 menyebabkan pengerasan arteri pada tikus. Hasil ini provokatif karena uji coba acak Vioxx dan Celebrex pada pasien berisiko rendah penyakit jantung mendeteksi peningkatan serangan jantung setelah pasien mengonsumsi obat selama lebih dari setahun. Studi Penn saat ini meningkatkan prospek yang mengganggu bahwa pasien sehat jantung yang mengonsumsi NSAID dalam waktu lama mungkin secara bertahap meningkatkan risiko serangan jantung dan stroke dengan pengerasan arteri secara progresif.

“Namun, tidak semuanya berita buruk,” kata FitzGerald. Risiko pengerasan arteri ini berkurang pada tikus dengan mengurangi pembentukan leukotrien, melalui pemblokiran protein penting yang disebut protein pengaktif 5-lipoksigenase, atau FLAP. Inhibitor FLAP sudah dalam uji coba pada manusia untuk melihat apakah mereka bekerja pada asma. Mungkin, FitzGerald menyimpulkan, mereka sekarang dapat menemukan kegunaan tambahan – melindungi jantung dari NSAID.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lapak Judi

Author Image
adminProzen