Obat yang menghalangi metilasi mengembalikan ekspresi SATB1 dan mungkin efektif melawan penyakit – ScienceDaily

Obat yang menghalangi metilasi mengembalikan ekspresi SATB1 dan mungkin efektif melawan penyakit – ScienceDaily


Limfoma sel T kulit (CTCL) adalah sekelompok limfoma non-Hodgkin yang berkembang dari sel T dan terutama berdampak pada kulit dengan lesi yang menyakitkan. Dua subtipe utama CTCL adalah mycosis fungoides dan sindrom Sézary. CTCL sangat jarang, dengan sekitar enam kasus per 1 juta orang setiap tahun. Tidak jelas bagaimana CTCL berkembang, dan sayangnya pilihan pengobatan terbatas dan tidak ada obatnya.

Pusat Kanker Moffitt merawat sekitar 16% pasien CTCL di seluruh negeri. Untuk meningkatkan pemahaman mereka tentang bagaimana CTCL berkembang dengan harapan mengembangkan terapi baru, tim ahli imunologi dan hematologi Moffitt, termasuk Jose Conejo-Garcia, Ph.D., Javier Pinilla-Ibarz ,, MD, Ph.D. dan Lubomir Sokol, MD, Ph.D., melakukan serangkaian studi. Dalam artikel yang diterbitkan di Jurnal Investigasi Klinis, mereka menunjukkan bahwa penurunan ekspresi protein SATB1 berkontribusi pada pengembangan CTCL dan bahwa obat yang menyebabkan SATB1 diekspresikan kembali mungkin merupakan pilihan pengobatan potensial untuk penyakit ini.

Protein SATB1 memainkan peran penting dalam kematian, proliferasi, dan invasi sel, dan juga telah terbukti terlibat dalam proses yang mengontrol diferensiasi sel T. Baru-baru ini, dilaporkan bahwa mikosis fungoides dikaitkan dengan tingkat SATB1 yang lebih rendah, menunjukkan bahwa itu mungkin memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit ini.

Untuk memahami bagaimana SATB1 berkontribusi pada CTCL, peneliti Moffitt membuat model tikus yang tidak memiliki SATB1 yang dikombinasikan dengan ekspresi berlebih dari NOTCH1, yang diketahui terlibat dalam pengembangan CTCL. Tikus mengembangkan limpa dan hati yang membesar, pembengkakan kelenjar getah bening, sel T tingkat tinggi dan hidup untuk waktu yang jauh lebih singkat daripada tikus kontrol. Ketika para peneliti memeriksa kulit tikus yang kehilangan SATB1, mereka menemukan karakteristik yang mirip dengan CTCL, menunjukkan bahwa hilangnya SATB1 bekerja sama dengan NOTCH1 untuk mendorong pengembangan CTCL. Para peneliti mengkonfirmasi pengamatan ini dengan menunjukkan bahwa sel T dari pasien dengan sindrom Sézary memiliki tingkat SATB1 yang jauh lebih rendah daripada sel dari donor sehat.

Para peneliti ingin menentukan secara mekanis bagaimana hilangnya SATB1 berkontribusi pada pengembangan CTCL pada tikus dengan menilai jalur pensinyalan yang diaktifkan baik di hulu dan hilir SATB1. Mereka melakukan serangkaian percobaan laboratorium untuk menunjukkan SATB1 mengatur protein hilir STAT5 dan reseptor kimia protein lainnya dalam sel T yang menyebabkannya membesar.

Selanjutnya, para peneliti fokus pada proses hulu untuk menentukan bagaimana kehilangan SATB1 terjadi pada sampel pasien. Mereka menemukan bahwa proses yang disebut regulasi epigenetik memainkan peran penting dalam kehilangan ini. Secara khusus, mereka menunjukkan bahwa protein pengatur DNA yang disebut histon menjadi termetilasi, yang mengakibatkan hilangnya ekspresi SATB1. Mereka juga menemukan bahwa obat yang mencegah metilasi ini menyebabkan SATB1 diekspresikan kembali. Penghambat metilasi ini juga mencegah pertumbuhan sel sindrom Sézary lebih efektif daripada obat romidepsin, yang biasa digunakan untuk mengobati pasien CTCL. Pengamatan ini menunjukkan bahwa obat yang menargetkan proses metilasi ini mungkin merupakan pilihan yang layak untuk mengobati pasien CTCL.

Para peneliti berharap studi praklinis mereka pada akhirnya akan mengarah pada uji klinis penghambat metilasi pada pasien CTCL. “Hasil kami menawarkan wawasan baru tentang patofisiologi CTCL, serta alasan mekanistik untuk menargetkan metiltransferase histon untuk membatalkan ekspansi ganas dan peletakan kulit pada pasien CTCL tingkat lanjut,” kata Carly Harro, penulis pertama studi dan mahasiswa di Moffitt’s Cancer Biology Ph. D. Program.

Sumber Cerita:

Materi disediakan oleh H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute. Catatan: Konten dapat diedit gaya dan panjangnya.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Data SGP

Author Image
adminProzen