Para ilmuwan mengambil langkah besar menuju terapi gen Sindrom Angelman – ScienceDaily

Para ilmuwan mengambil langkah besar menuju terapi gen Sindrom Angelman – ScienceDaily

[ad_1]

Bayi yang lahir dengan salinan gen UBE3A ibu yang salah akan mengembangkan sindrom Angelman, kelainan perkembangan saraf yang parah tanpa obat dan perawatan terbatas. Sekarang, untuk pertama kalinya, para ilmuwan di UNC School of Medicine menunjukkan bahwa pengeditan gen dan teknik terapi gen dapat digunakan untuk memulihkan UBE3A dalam kultur neuron manusia dan mengobati defisit pada model hewan dari sindrom Angelman.

Karya ini, diterbitkan di Alam dan dipimpin oleh penulis senior Mark Zylka, PhD, Direktur UNC Neuroscience Center dan WR Kenan, Jr. Profesor terhormat dari Biologi dan Fisiologi Sel, meletakkan dasar penting untuk pengobatan jangka panjang atau penyembuhan untuk penyakit yang melemahkan ini, serta jalur terapeutik ke depan untuk kelainan gen tunggal lainnya.

“Studi kami menunjukkan bagaimana beberapa gejala yang terkait dengan sindrom Angelman dapat diobati dengan terapi gen CRISPR-Cas9,” kata Zylka. “Dan kami sekarang mengejar ini dengan bantuan dokter di UNC-Chapel Hill.”

Sindrom Angelman disebabkan oleh penghapusan atau mutasi salinan gen ibu yang mengkode ubiquitin protein ligase E3A (UBE3A). Salinan UBE3A paternal biasanya dibungkam di neuron, sehingga hilangnya UBE3A maternal menyebabkan enzim UBE3A sama sekali tidak ada di sebagian besar area otak. Itu penting karena enzim menargetkan protein untuk degradasi, suatu proses yang mempertahankan fungsi normal sel otak. Ketika proses itu berjalan serba salah, hasilnya adalah sindrom Angelman, kelainan otak dengan gejala yang mencakup cacat intelektual dan perkembangan yang parah, kejang, dan masalah dengan bicara, keseimbangan, gerakan, dan tidur.

“Mengaktifkan salinan UBE3A dari pihak ayah adalah strategi terapeutik yang menarik karena dapat membalikkan defisiensi molekuler yang mendasari penyakit tersebut,” kata Zylka. Namun, gen paternal dibungkam oleh untaian panjang RNA, diproduksi dalam orientasi antisense ke UBE3A, yang menghalangi produksi enzim dari salinan gen paternal.

Anggota lab Zylka, termasuk rekan-rekan postdoctoral Justin Wolter, PhD, dan Giulia Fragola, PhD, menetapkan cara untuk menggunakan CRISPR-Cas9 untuk mengembalikan enzim UBE3A ke tingkat normal dengan mengganggu RNA antisense. Data awal dalam kultur sel cukup menjanjikan, dan Zylka menerima hibah dari NIH, Angelman Syndrome Foundation, dan Simons Foundation untuk menguji temuan mereka di neuron manusia dan model tikus dari penyakit tersebut.

Dalam Alam makalah, rekan penulis pertama Wolter dan Hanqian Mao, PhD, postdoc di lab Zylka, dan rekan UNC menjelaskan penggunaan terapi gen virus terkait adeno (AAV) untuk mengirimkan protein Cas9 ke seluruh otak tikus embrio yang menjadi model sindrom Angelman . Karena UBE3A penting untuk perkembangan otak normal, pengobatan dini sangat penting. Para peneliti menemukan bahwa perawatan embrio dan pascakelahiran awal menyelamatkan fenotipe fisik dan perilaku yang menjadi model defisit inti yang ditemukan pada pasien sindrom Angelman. Hebatnya, suntikan neonatal tunggal AAV unilenced paternal Ube3a setidaknya selama 17 bulan, dan data menunjukkan bahwa efek ini kemungkinan besar akan permanen. Para peneliti juga menunjukkan bahwa pendekatan ini efektif pada neuron manusia dalam budaya.

“Kami terpesona saat mendapatkan hasil ini,” kata Zylka. “Tidak ada pengobatan lain yang saat ini sedang dilakukan untuk sindrom Angelman yang bertahan selama ini, juga tidak mengobati banyak gejala. Saya yakin orang lain pada akhirnya akan mengenali keuntungan dari mendeteksi mutasi yang menyebabkan sindrom Angelman sebelum lahir dan mengobati segera setelahnya.”

Wolter menambahkan, “Hasil pengobatan dini sangat menjanjikan. Sejak kami mengetahui bahwa kami dapat mengurangi keparahan sindrom Angelman pada tikus, kami sekarang berfokus untuk menyempurnakan pendekatan kami dengan cara yang sesuai untuk digunakan pada manusia.”

Saat berupaya menerjemahkan penelitian ini ke dalam klinik, lab Zylka akan bekerja sama dengan para peneliti di Carolina Institute for Developmental Disabilities (CIDD) untuk mengidentifikasi gejala pada bayi yang memiliki mutasi genetik yang menyebabkan sindrom Angelman.

Laboratorium Zylka bekerja dengan peneliti CIDD yang dipimpin oleh direktur CIDD Joseph Piven, MD, untuk menggunakan pencitraan otak dan pengamatan perilaku untuk mengidentifikasi gejala yang terkait dengan sindrom Angelman pada bayi. Laporan anekdotal menunjukkan bahwa bayi-bayi ini mengalami kesulitan makan dan tonus otot berkurang, tetapi gejala awal ini dan lainnya belum dicirikan secara ketat hingga saat ini.

“Idenya adalah menggunakan tes genetik untuk mengidentifikasi bayi yang kemungkinan mengembangkan sindrom Angelman, merawatnya sebelum lahir atau sekitar waktu kelahiran, dan kemudian menggunakan gejala awal ini sebagai titik akhir untuk mengevaluasi kemanjuran dalam uji klinis,” kata Zylka. “Data kami dan kelompok lain dengan jelas menunjukkan bahwa perawatan prenatal memiliki potensi untuk mencegah sindrom Angelman berkembang sepenuhnya.”

Sebagai bagian dari Alam Dalam studi tersebut, para peneliti juga menemukan bahwa vektor terapi gen memblokir RNA antisense dengan mengintegrasikan ke dalam genom di situs yang dipotong oleh CRISPR-Cas9. Apa yang disebut “perangkap gen” ini dapat dimanfaatkan untuk mengganggu RNA dan gen non-pengkode panjang lainnya.

Zylka menambahkan, “Kami sangat bersemangat untuk terus melanjutkan pekerjaan ini dengan harapan dapat membantu anak-anak dan keluarga mengatasi kondisi yang melemahkan ini. Dukungan dari NIH, Simons Foundation, dan Angelman Syndrome Foundation sangat penting untuk memajukan pekerjaan ini.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Result SGP

Author Image
adminProzen