Para peneliti mengidentifikasi mekanisme yang sebelumnya tidak diketahui yang memicu penyebaran kanker – ScienceDaily

Para peneliti mengidentifikasi mekanisme yang sebelumnya tidak diketahui yang memicu penyebaran kanker – ScienceDaily


Setiap tumor terdiri dari banyak jenis sel yang masing-masing dapat terlihat atau berperilaku berbeda dari tetangganya. Sebuah badan penelitian yang muncul menunjukkan bahwa perbedaan ini dapat mempengaruhi perkembangan penyakit atau cara tumor merespons obat.

Sekarang, sebuah studi baru oleh para ilmuwan Harvard Medical School menunjukkan bahwa keragaman sel tersebut juga dapat memainkan peran penting dalam kemampuan kanker untuk menyerang tempat yang jauh di seluruh tubuh, sebuah proses yang dikenal sebagai metastasis.

Penelitian, dilakukan pada tikus dan dipublikasikan di Komunikasi Alam, mengidentifikasi interaksi sementara dan kooperatif antara sel kanker ovarium yang memungkinkan sel tumor nonmetastasis untuk bermetastasis.

Tim mengisolasi subpopulasi sel dari tumor ovarium manusia dan menemukan bahwa tidak ada yang memiliki kemampuan untuk membentuk tumor metastasis sendiri. Tetapi ketika subpopulasi tertentu bercampur, interaksi biokimia yang kooperatif antara sel bertindak sebagai saklar yang memicu metastasis.

Penemuan ini menjelaskan mekanisme baru yang mendorong penyebaran tumor dan membuka jalur studi baru untuk mencegah atau merancang perawatan yang ditargetkan terhadap salah satu fitur paling mematikan dari kanker.

“Silang antara sel-sel yang tidak berbahaya dalam tumor dapat memainkan peran kunci dalam menentukan kapasitas metastasis kanker,” kata penulis studi senior Joan Brugge, Profesor Biologi Sel Louise Foote Pfeiffer di Blavatnik Institute di HMS.

“Mekanisme ini perlu dipertimbangkan dalam upaya untuk mengidentifikasi target terapeutik yang relevan untuk tantangan yang sangat sulit dalam memblokir metastasis,” kata Brugge, yang juga co-direktur Ludwig Center di Harvard.

Ketika para ilmuwan bekerja untuk lebih memahami peran keragaman sel dalam tumor, bukti telah mengisyaratkan bahwa sel dapat bekerja sama untuk meningkatkan tingkat pertumbuhan dan penyebaran. Rincian bagaimana hal ini terjadi, bagaimanapun, sejauh ini masih belum jelas.

Untuk menyelidiki, Brugge dan rekannya, yang dipimpin oleh penulis pertama Suha Naffar-Abu Amara, peneliti HMS dalam biologi sel, mempelajari karakteristik individu dan campuran subpopulasi sel kanker yang diambil dari tumor yang sama.

Mereka berfokus pada garis sel yang berasal dari kanker ovarium manusia, yang diketahui membentuk tumor metastasis saat ditransplantasikan ke tikus. Tim mengisolasi banyak sel tunggal dan mengembangkan setiap sel menjadi populasi klon identik. Berdasarkan perbedaan dalam bentuk dan pertumbuhan sel, mereka memilih 11 dari populasi ini untuk dipelajari.

Kerja tim sementara

Ketika tim menyuntikkan campuran dari 11 populasi klonal ke dalam perut tikus, mereka mengamati pertumbuhan yang kuat dan pembentukan tumor padat metastasis pada organ yang berbeda seperti yang diharapkan.

Namun, ketika setiap populasi diinjeksi secara individual, hanya satu klon, yang disebut CL31, menunjukkan pertumbuhan yang signifikan. Sisanya stagnan, berkurang jumlahnya atau mati seluruhnya.

Hebatnya, tidak ada klon, termasuk CL31, yang mampu membentuk tumor metastasis padat sendiri.

“Semua klon kecuali satu mati saat disuntikkan satu per satu, dan satu-satunya cara untuk mendapatkan metastasis adalah dengan mencampur populasi bersama,” kata Brugge. “Kami tidak tahu kami akan mengamati apa yang kami lakukan, dan ini adalah fenomena yang mendorong kami selama bertahun-tahun untuk lebih memahami.”

Untuk mengidentifikasi bagaimana sel kanker campuran menyebabkan penyebaran tumor sedangkan subpopulasi individu tidak, tim memberi label setiap klon dengan kode batang DNA yang unik dan melihat komposisi tumor metastasis.

Awalnya, semua 11 klon hadir dalam jumlah yang kurang lebih sama setelah transplantasi ke tikus. Tetapi setelah beberapa minggu, lebih dari 80 persen sel adalah klon CL31. Pada minggu ke 10, tumor metastasis telah terbentuk yang hampir seluruhnya terdiri dari CL31. Temuan ini, ditambah dengan eksperimen tambahan, memberikan bukti kuat bahwa interaksi antara populasi klonal entah bagaimana memungkinkan sel CL31 menjadi metastasis.

Analisis genetik mengungkapkan bahwa sel CL31 secara eksklusif memiliki tingkat gen ERBB2 yang diperkuat, yang mengkode faktor pertumbuhan yang disebut HER2 yang telah terlibat dalam jenis kanker payudara tertentu. Khususnya, ketika tumor asli dianalisis secara genetik dalam jumlah besar, para peneliti melihat populasi kecil sel dengan ERBB2 yang diperkuat, mengkonfirmasikan bahwa pendekatan kloning sel tunggal berhasil mengidentifikasi sel langka dari tumor asli.

Mencari faktor-faktor yang mengaktifkan ERBB2 dalam sel CL31, para peneliti menemukan protein pemberi sinyal yang disebut amphiregulin, yang ditemukan dalam jumlah yang meningkat pada kanker ovarium stadium lanjut dan telah dikaitkan dengan prognosis yang buruk.

Tim mengidentifikasi populasi klonal tertentu yang mengekspresikan amphiregulin tingkat tinggi. Ketika diinjeksi bersama dengan CL31, campuran dari dua subpopulasi sel ini cukup untuk menyebabkan metastasis. Interaksi kerjasama yang melibatkan amphiregulin ini membantu CL31 menyerang dan menjajah organ lain. Tetapi kerja tim ini hanya sementara, karena CL31 segera mengalahkan mitranya. Setelah beberapa minggu, hanya sel CL31 yang tersisa di tumor.

Eksperimen lebih lanjut mengungkapkan bahwa paparan amphiregulin hanya dalam waktu singkat setelah injeksi CL31 sudah cukup untuk bertindak sebagai sakelar yang memungkinkan CL31 membentuk tumor metastasis.

“Mengidentifikasi mekanisme molekuler yang mendasari kerjasama klonal itu menantang,” kata Naffar-Abu Amara. “Banyak hipotesis yang bekerja muncul dan mati, tetapi akhirnya potongan-potongan teka-teki mulai diterapkan. Menyaksikan blok bangunan pada akhirnya selaras adalah fase yang sangat menarik dan memuaskan dalam penelitian kami.”

Jalan yang panjang

Identifikasi mekanisme yang sebelumnya tidak diketahui yang mendorong metastasis ini sekarang membuka jalur studi baru untuk lebih memahami proses dan menemukan pendekatan baru untuk mengendalikannya, kata penulis.

Tim melakukan eksperimen yang menunjukkan pemblokiran kemampuan sel CL31 untuk mengenali amphiregulin dapat mengganggu pembentukan tumor metastasis padat. Namun, banyak sekali pertanyaan yang harus dijawab sebelum aplikasi klinis potensial dapat dipertimbangkan, menurut Brugge dan rekannya.

Temuan penelitian didasarkan pada model sel dan tikus, dan penelitian tambahan diperlukan untuk memastikan apakah mekanismenya serupa pada manusia. Tidak seperti kebanyakan kanker lainnya, sel kanker ovarium tumbuh dan menyebar dalam cairan rongga perut, membentuk tumor metastatik padat pada permukaan tempat seperti diafragma dan pankreas. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengungkap apakah mekanisme serupa berperan dalam kanker yang menyebar melalui darah atau sistem limfatik.

Hasilnya juga menginformasikan upaya untuk lebih memahami perilaku dan interaksi berbagai jenis sel di dalam tumor, menurut penulis. Dinamika ini semakin terlibat sebagai penyebab sensitivitas obat yang tidak dapat diprediksi, resistensi obat dan sifat seperti metastasis. Oleh karena itu, metastasis kanker ovarium menawarkan model yang menarik untuk mempelajari dinamika evolusi kerja sama di antara sel kanker, tulis para penulis.

Selain itu, studi tersebut menyoroti pentingnya model hewan dalam studi kanker. Biasanya, penelitian tentang metastasis melibatkan perbandingan antara tumor primer dan tumor metastasis, yang dapat menghilangkan informasi tentang interaksi sensitif waktu.

“Karena interaksi ini bersifat sementara, pendekatan standar untuk membandingkan tumor primer dan metastasis tidak memungkinkan,” kata Brugge. “Kami akan buta terhadap mekanisme semacam ini tanpa menggunakan model hewan dan populasi sel klonal individu.”

Penulis tambahan dalam studi ini termasuk Hendrik Kuiken, Laura Selfors, Timothy Butler, Marco Leung, Cheuk Leung, Elaine Kuhn, Teodora Kolarova, Carina Hage, Kripa Ganesh, Richard Panayiotou, Rosemary Foster, Bo Rueda, Athena Aktipis, Paul Spellman, Tan Ince , Joanne Xiu, Matthew Oberley, Zoran Gatalica, Nicholas Navin, Gordon Mills dan Rodrick Bronson.

Studi ini didukung oleh National Cancer Institute (hibah CA181543), Dr. Miriam dan Sheldon G.Adelson Medical Research Foundation, MD Anderson (hibah R50 CA221675, R33CA214310 dan OC130649), Knight Cancer Institute dan National Institute of Neurological Disorders and Stroke (memberikan NS072030, 5T32GM07133 dan 129098-RSG-16-092-01-TBG).

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Data SGP

Author Image
adminProzen