Peneliti membalikkan latensi HIV, langkah ilmiah penting menuju penyembuhan – ScienceDaily

Peneliti membalikkan latensi HIV, langkah ilmiah penting menuju penyembuhan – ScienceDaily


Sekitar 38 juta orang terinfeksi HIV di seluruh dunia, sekitar 1,1 juta orang di Amerika Serikat. Saat ini, orang dengan HIV memakai terapi antiretroviral (ART), yang dapat menekan HIV ke tingkat yang tidak terdeteksi dalam darah, tetapi virus tetap ada di seluruh tubuh dalam sel CD4 + T istirahat yang terinfeksi secara laten. Sistem kekebalan tidak dapat mengenali sel-sel ini dan tidak ada terapi terkini yang dapat menghilangkannya. Saat ART dihentikan, viral load melonjak dalam darah. Inilah mengapa orang dengan HIV harus memakai ART secara terus menerus, dan reservoir laten ini dianggap sebagai penghalang terbesar untuk penyembuhan.

Sekarang, para ilmuwan dari University of North Carolina di Chapel Hill dan Emory University menggunakan senyawa yang disebut AZD5582 untuk mengaktifkan sel T CD4 + yang terinfeksi secara laten pada tingkat yang mengesankan dalam darah dan banyak jaringan berbeda dengan toksisitas yang tidak atau sangat sedikit.

Diterbitkan di Alam, pekerjaan penting ini dicapai di UNC School of Medicine pada model tikus yang menekan ART dengan sel kekebalan manusia yang berfungsi penuh, jenis yang biasanya terinfeksi HIV pada manusia. Yang penting, penelitian ini kemudian diperluas dalam penelitian longitudinal, multi-dosis di Emory University pada kera rhesus yang tertekan ART yang terinfeksi Simian Immunodeficiency Virus (SIV). Qura Therapeutics, kemitraan antara ilmuwan di UNC-Chapel Hill dan ViiV Healthcare, melakukan penyelidikan sains dasar yang mempercepat pekerjaan pada model hewan. Diperlukan lebih banyak penelitian sebelum pengujian dapat dimulai pada manusia, tetapi pekerjaan ini dianggap sebagai langkah ilmiah yang signifikan untuk mengembangkan terapi kuratif.

“Sebelumnya, tidak ada yang berhasil menguji molekul pembalikan latensi pada manusia atau pada model hewan dengan sel manusia yang menunjukkan induksi HIV sistemik dalam darah tepi, dalam sel CD4 + T yang diistirahatkan dari beberapa jaringan, dan kemudian mereplikasi keberhasilan ini pada spesies yang sama sekali berbeda yang terinfeksi. dengan virus yang berbeda, “kata rekan penulis senior J. Victor Garcia, PhD, direktur Pusat Internasional untuk Kemajuan Ilmu Terjemahan, profesor kedokteran dan mikrobiologi & imunologi di Fakultas Kedokteran UNC.

Ann Chahroudi, MD, PhD, profesor pediatri di Emory dan direktur Center for Childhood Infections & Vaccines di Emory and Children’s Healthcare of Atlanta, adalah rekan penulis senior. “AZD5582 luar biasa dalam kemampuannya untuk mengaktifkan kembali SIV laten dari sel CD4 + T yang diistirahatkan, dan untuk mendorong produksi virus yang berkelanjutan dalam darah ketika monyet masih menerima terapi antiretroviral setiap hari,” dia mengatakan. “Ini adalah pencapaian ilmiah yang menggembirakan, dan kami berharap ini akan menjadi langkah penting menuju pemberantasan virus pada orang yang hidup dengan HIV suatu hari nanti.”

Pekerjaan ini dimungkinkan oleh Collaboratory of AIDS Researchers for Eradication (CARE) yang bertempat di UNC-Chapel Hill dan bagian dari Martin Delaney Collaboratories for HIV Cure Research – program penelitian penyembuhan HIV unggulan yang didukung oleh National Institutes of Health (NIH) ) – Emory Consortium for Innovative AIDS Research (E-CIAR) pada Primata Bukan Manusia, juga didukung oleh NIH, Qura Therapeutics, dan ViiV Healthcare.

Selama beberapa tahun, para ilmuwan telah mencoba berbagai agen pembalikan latensi untuk mendorong HIV keluar dari latensi sehingga menjadi terlihat oleh sistem kekebalan, memungkinkan tanggapan kekebalan antivirus untuk membunuh sel yang terinfeksi virus. Beberapa agen berfokus pada pengaktifan jalur NF-kB kanonik dalam sel T CD4 + untuk mendorong sel yang terinfeksi keluar dari latensi. Tapi memicu jalur itu melibatkan ratusan gen, membuat pendekatan agresif seperti itu terlalu beracun.

Para ilmuwan di Qura Therapeutics – kemitraan antara UNC-Chapel Hill dan ViiV Healthcare – mengalihkan perhatian mereka ke jalur NF-kB non-kanonik dalam sel CD4 + T.

Rekan penulis senior Richard Dunham, PhD, peneliti utama di Qura Therapeutics, memimpin penelitian dengan sel pasien yang diperlukan untuk menunjukkan bahwa AZD5582, sebuah tiruan dari Second Mitochondrial Activator of Caspases (SMACm), dapat berfungsi sebagai agen pembalikan latensi yang efektif. AZD5582 menyediakan aktivasi jalur NF-kB non-kanonik secara bertahap tetapi terus-menerus sambil memicu lebih sedikit gen manusia daripada agen pembalikan latensi lainnya, berpotensi membuatnya jauh lebih tidak beracun.

“Kami sangat senang bahwa kami sekarang, untuk pertama kalinya, memiliki alat sederhana dan mudah dikerjakan untuk menguji hipotesis lama bahwa mengaktifkan HIV laten dapat membuka reservoir virus untuk dibersihkan,” dikatakan Dunham, Direktur Penyembuhan HIV di ViiV Healthcare.

Ilmuwan UNC yang dipimpin oleh Garcia, seorang Penyelidik Oliver Smithies dan anggota Pusat Penelitian AIDS UNC, kemudian menguji AZD5582 secara in vivo menggunakan model tikus yang menekan ART yang mengandung sel CD4 + T manusia di jaringan di seluruh tubuh. Garcia dan rekannya mendokumentasikan peningkatan RNA virus yang diekspresikan dalam darah dan hampir semua jaringan, termasuk kelenjar getah bening, timus, sumsum tulang, hati, paru-paru, dan otak. Dalam beberapa kasus, peningkatan RNA virus lebih dari 20 kali lipat.

Di Emory, Chahroudi dan rekan menguji AZD5582 pada kera yang tertekan ART dan terinfeksi SIV dan menemukan hasil yang serupa, kali ini dengan beberapa dosis mingguan. Mereka mengamati lonjakan ekspresi RNA di kelenjar getah bening dan darah primata, menandai pertama kalinya agen pembalikan latensi mencapai prestasi ini dengan sedikit toksisitas pada kedua model hewan yang digunakan untuk mempelajari HIV.

Dalam makalah kedua dalam edisi yang sama tentang Alam, Peneliti Emory yang dipimpin oleh Guido Silvestri, MD dan Chahroudi bekerja sama dengan peneliti UNC, menyelesaikan pembalikan latensi dengan cara yang berbeda. Mereka menyuntikkan antibodi ke primata bukan manusia dengan infeksi SIV yang menekan ART untuk menghabiskan sel CD8 + T, yang sangat penting untuk mengendalikan infeksi. Kemudian para peneliti memberikan versi sitokin IL-15 yang diubah untuk menunjukkan bahwa kombinasi ini mendorong RNA virus untuk muncul dalam darah dan jaringan di mana sebelumnya tidak terlihat. Garcia dan rekan UNC mengkonfirmasi hasil ini untuk HIV dalam model tikus yang sama dengan yang diuji AZD5582.

Meskipun belum jelas apakah strategi menipiskan sel CD8 dapat diterjemahkan ke dalam manusia, hasil ini membuka cara baru untuk memahami bagaimana HIV dikendalikan, dan bagaimana ekspresinya dapat dimanipulasi. .

Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan kekuatan sains yang dilakukan di seluruh tim, lintas institusi, dan antara industri dan mitra akademis. Itu Alam penelitian menunjukkan bahwa HIV dapat disingkirkan dari persembunyian – dikonfirmasi di seluruh sistem model yang berbeda – dan penelitian tersebut membuka berbagai kemungkinan untuk pengembangan terapi baru yang suatu hari dapat mengarah pada penyembuhan HIV.

Qura Therapeutics saat ini sedang mengejar pembuatan senyawa yang mirip dengan AZD5582 dengan harapan dapat membuka studi keamanan pertama pada manusia pada tahun 2021.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Joker123

Posted in STD
Author Image
adminProzen