Peneliti membayangkan ‘diet onkologi’ khusus pasien untuk mengeksploitasi kelemahan – ScienceDaily

Peneliti membayangkan ‘diet onkologi’ khusus pasien untuk mengeksploitasi kelemahan – ScienceDaily


Sebuah tim peneliti dari Johns Hopkins Kimmel Cancer Center melaporkan telah menemukan kerentanan metabolik pada berbagai jenis sel kanker yang memiliki mutasi genetik umum yang mempengaruhi mesin seluler yang disebut spliceosomes. Dalam percobaan tabung reaksi dan tikus, para peneliti mengetahui bahwa kerusakan spliceosome yang dihasilkan melumpuhkan proses kimiawi sel untuk menghasilkan serin asam amino, membuat sel kanker bergantung pada sumber eksternal (makanan) asam amino. Ketika tikus diberi makan makanan yang dibatasi serin, tumor mereka (sarkoma myeloid, versi tumor padat dari leukemia myeloid akut) menyusut, menunjukkan bahwa intervensi diet serupa mungkin membantu pasien yang mengalami mutasi, kata para peneliti. Di antara makanan tinggi serin adalah kedelai, kacang-kacangan, telur, lentil, daging, dan kerang.

Studi sebelumnya menunjukkan bahwa kekurangan serin dapat membatasi pertumbuhan kanker pada sel yang tumbuh di laboratorium dan pada tikus dengan tumor, tetapi kanker apa yang kemungkinan besar akan merespons pengobatan ini tidak diketahui. Sekarang ada data bahwa kanker dengan mutasi SF3B1 akan menjadi kandidat yang baik untuk mencoba ini, kata pemimpin penelitian W. Brian Dalton, MD, Ph.D., asisten profesor onkologi di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins. “Sekarang kami tahu bahwa mutasi SF3B1 adalah penyebabnya, dan itu memberi tahu kami pasien mana yang mungkin mendapat manfaat dari diet onkologi presisi tanpa serine.”

Ringkasan penelitian ini dipublikasikan secara online di The Jurnal Investigasi Klinis.

Mutasi SF3B1 terjadi dengan frekuensi yang relatif tinggi pada kanker darah, termasuk setidaknya 30% pasien dengan sindrom myelodysplastic, 15% dengan leukemia limfositik kronis dan 5% dengan leukemia myeloid akut. Ini ditemukan pada tingkat yang lebih rendah pada tumor padat seperti payudara, paru-paru dan kanker prostat, tetapi insiden yang lebih tinggi dari kanker ini berkontribusi pada kejadian mutasi secara keseluruhan pada sekitar 100.000 pasien di AS, catat Dalton.

SF3B1 membuat protein yang merupakan bagian dari spliceosomes – mesin seluler di dalam nukleus yang penting untuk terjemahan yang benar dari kode genetik.

Studi sebelumnya mengungkapkan bahwa mutasi pada gen SF3B1 menyebabkan kerusakan spliceosome. Biasanya, ketika DNA gen dibaca di dalam nukleus, salinan dibuat dalam bentuk messenger RNA (mRNA). Untaian kode genetik ini awalnya berisi segmen yang disebut intron yang perlu dihapus untuk membuat pesan yang lebih ringkas. Dalam keadaan normal, mRNA yang belum diproses diekspor ke sitoplasma, dan bertemu dengan spliceosom, yang menyambung – atau memotong – intron, meninggalkan untaian kode genetik yang bersih untuk “diterjemahkan” menjadi asam amino untuk membentuk protein.

Spliceosomes yang bermutasi, bagaimanapun, tidak mengikuti isyarat splicing yang terkandung dalam mRNA, kata Dalton, yang mengakibatkan pesan RNA yang kacau yang sering ditangkap oleh mekanisme proofreading yang menghancurkan mRNA yang salah. Hasilnya adalah penurunan protein yang dihasilkan dari ratusan gen.

Dalton dan koleganya ingin tahu bagaimana penurunan itu mempengaruhi fungsi seluler. Untuk studi baru, mereka mulai dengan secara genetik memperkenalkan mutasi SF3B1 yang paling umum ke dalam sel payudara manusia non-kanker (MCF-10A) yang ditanam di laboratorium. Analisis mRNA yang diproduksi oleh sel menunjukkan bahwa ratusan gen salah sambungan, dan lusinan di antaranya mengalami penurunan ekspresi mRNA total.

Kelimpahan lebih dari 5.700 protein yang baru diproduksi menunjukkan peningkatan, penurunan, dan kesalahan penyambungan. “Ini menunjukkan peningkatan dan penurunan protein yang kemungkinan merupakan hasil dari kesalahan penyambungan RNA, dan dalam satu kasus, kami menemukan protein dengan urutan asam amino tambahan yang merupakan akibat langsung dari kesalahan penyambungan,” kata Dalton.

Ketika perubahan protein dinilai secara keseluruhan, para peneliti menemukan bahwa banyak tingkat protein yang ditingkatkan oleh mutasi terlibat dalam pemrosesan mRNA, sedangkan mereka yang tingkatnya berkurang sering terlibat dalam metabolisme energi.

“Metabolisme hanyalah bagaimana nutrisi digunakan untuk membuat blok pembangun molekul yang dibutuhkan sel untuk berfungsi dan mereplikasi,” kata Dalton, “jadi sangat penting bagi sel kanker yang ingin sering bereplikasi.”

Salah satu gen metabolik dengan aktivitas yang sangat terpengaruh adalah phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH), suatu enzim yang penting untuk pembentukan serine blok pembangun. Karena sel mamalia dilengkapi dengan enzim yang dapat membuat serin dari molekul lain, ini biasanya dianggap sebagai asam amino nonesensial, yang berarti tidak perlu dikonsumsi secara teratur dalam makanan hewan (termasuk manusia). Tetapi Dalton bertanya-tanya apakah penindasan PHGDH telah mengubahnya.

Untuk menguji kemampuan sel untuk berkembang tanpa serin, para peneliti menumbuhkan sel yang bermutasi dalam “sup” nutrisi di laboratorium. “Sup” itu kekurangan serin dan glisin, pendahulu serin. Sel-sel itu tumbuh lebih lambat dalam kondisi itu dan menghasilkan sedikit serin dan glisin sendiri.

Ketika para peneliti memperkenalkan mutasi SF3B1 ke dalam sel kanker payudara manusia (T47D), mereka menemukan bahwa mRNA PHGDH salah, dan tingkat proteinnya telah menurun. Lebih lanjut, bola mirip tumor yang biasanya dibentuk oleh sel berukuran 30% sampai 40% lebih kecil ketika ditanam di “media” nutrisi yang kekurangan serin dan glisin. Penekanan pertumbuhan parsial tanpa serin dan glisin juga ditemukan ketika para peneliti memperkenalkan mutasi SF3B1 ke dalam beberapa jenis sel leukemia, dan penekanan tersebut berkurang ketika mereka mengkompensasi hilangnya PHGDH baik secara genetik maupun kimiawi.

Akhirnya, para peneliti menguji pengamatan mereka pada tikus yang ditanamkan dua jenis tumor leukemia manusia (HNT-34, MUTZ-3). Seperti yang diharapkan, tumor tumbuh lebih lambat pada tikus yang menerima diet bebas serin / glisin.

Kebanyakan terapi kanker adalah obat yang dirancang untuk menghambat protein tertentu yang telah menjadi pusat kelangsungan hidup sel kanker, tetapi protein yang sama sering dibutuhkan oleh sel sehat, sehingga obat tersebut memiliki banyak efek samping, kata Dalton. “Ketergantungan kanker SF3B1 ini pada serin eksternal adalah sifat yang menjanjikan untuk dieksploitasi karena sel sehat mempertahankan kemampuannya untuk membuat serin, sehingga mereka dapat mentolerir penghapusan dietnya,” katanya.

Dalton, yang memiliki keahlian klinis dalam leukemia myeloid akut dan sindrom myelodysplastic (MDS), dan rekannya, Amy DeZern, MD, MHS, profesor onkologi di Johns Hopkins, mengatakan bahwa mereka sedang merancang studi kelayakan untuk melihat apakah kadar serine dapat dengan aman. diturunkan pada pasien MDS dengan mutasi SF3B1. Mereka juga berencana untuk melihat apakah jumlah sel yang mengalami mutasi berkurang.

“Di awal MDS, perkembangan penyakit lambat, jadi ada jendela uji yang bagus untuk intervensi diet ini,” kata Dalton. “Jika berhasil, kami pada akhirnya akan berpikir tentang mengintegrasikan diet dengan terapi standar lainnya.”

Penelitian ini didukung oleh dana dari Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Ladies Auxiliary of the Veterans of Foreign Wars, Lilly Innovation Fellowship Award, Department of Defense (hibah W81XWH-17-1-0035, K08HL136894) , Yayasan Susan G. Komen dan AbbVie.

Dalton mengungkapkan dukungan penelitian dari Eli Lily and Co.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Togel Hongkong

Author Image
adminProzen