Peneliti menggunakan kembali obat kemoterapi klasik untuk mengatasi resistensi terapi kanker – ScienceDaily

Peneliti menggunakan kembali obat kemoterapi klasik untuk mengatasi resistensi terapi kanker – ScienceDaily


Resistensi obat merupakan hambatan utama dalam pengobatan kanker – menyebabkan kekambuhan bagi banyak pasien. Dalam sebuah studi baru, yang diterbitkan secara online 20 April 2020, di Biologi Sel Alam, para peneliti dari Stowers Institute for Medical Research, Children’s Mercy Kansas City, dan The University of Kansas Cancer Center melaporkan strategi baru yang menjanjikan untuk mengatasi resistensi obat pada leukemia, menggunakan dosis yang ditargetkan dari obat kemoterapi doxorubicin yang banyak digunakan.

Para peneliti studi tersebut menemukan bahwa dosis rendah antibiotik antrasiklin doxorubicin menghambat interaksi antara dua jalur molekuler yang bekerja sama untuk mendorong pertumbuhan tumor dan resistensi terhadap terapi. Pendekatan yang ditargetkan juga membuka jalan bagi sel-sel kekebalan yang menargetkan kanker untuk melakukan pekerjaan mereka, sebuah penemuan yang tidak terduga dan baru, menurut penulis penelitian.

“Dalam dosis rendah, doxorubicin sebenarnya merangsang sistem kekebalan, berbeda dengan dosis klinis yang khas, yang imunosupresif, membunuh sel-sel kekebalan yang sehat tanpa pandang bulu,” kata John M. Perry, PhD, peneliti di Children’s Mercy Research Institute di Children’s Mercy . Dia menyelesaikan pekerjaan pascadoktoralnya di Stowers dan menjadi penulis pertama laporan tersebut.

Penemuan ini merupakan hasil dari upaya kolaboratif selama satu dekade di antara para peneliti di Stowers Institute, Children’s Mercy, The University of Kansas Cancer Center dan institusi lain, yang berkembang dari studi mereka tentang bagaimana sel punca yang normal dan sehat memperbarui diri.

Di awal studi mereka, Investigator Stowers Institute Linheng Li, PhD, dan Spesialis Riset Xi He, MD, menunjukkan bahwa protein kinase Akt dapat meningkatkan pensinyalan Wnt melalui fosforilasi beta-catenin, sehingga meningkatkan tumorigenesis di usus. Perry lebih lanjut menyelidiki jalur Wnt / beta-catenin dan PI3K / Akt dalam sistem hematopoietik (pembentuk darah). Menggunakan model tikus dengan modifikasi genetik dari jalur Wnt / beta-catenin dan PI3K / Akt, Perry menemukan bahwa kedua jalur tersebut bekerja sama untuk mendorong pembaruan sel induk, sehingga menghasilkan produksi sel induk pembentuk darah yang berlebihan. Tetapi alih-alih hanya memperluas sel induk, aktivasi permanen jalur menyebabkan tikus juga mengembangkan leukemia. Penasaran, para peneliti mengalihkan fokus mereka untuk menghambat interaksi antara jalur yang sama untuk menargetkan sel induk leukemia.

Banyak obat yang secara langsung menargetkan jalur Wnt / beta-catenin atau PI3K / Akt akhirnya gagal karena sel kanker mengembangkan resistansi terhadapnya, dan obat kemoterapi yang bekerja secara luas dapat memiliki efek samping yang keras dan toksisitas sistemik. Para peneliti berkolaborasi dengan Scott Weir, PhD, dan Anuradha Roy, PhD, di Pusat Kanker Universitas Kansas (KU), untuk mencari alternatif di antara senyawa yang dikatalogkan di perpustakaan molekul kecil di pusat itu.

“Ide kami adalah menemukan obat dengan tujuan memblokir interaksi antara Wnt / beta-catenin dan PI3K / Akt dan mengurangi toksisitas,” kata Li, yang bertindak sebagai penghubung antara Stowers dan KU Cancer Center dan co-lead the program penelitian biologi kanker center.

Tim melakukan skrining obat tingkat tinggi, yang menunjukkan bahwa doksorubisin melakukan pekerjaan terbaik dalam menghambat interaksi antara dua jalur tersebut. Mereka menemukan bahwa daya penghambat obat tersebut bekerja pada dosis rendah, yang menawarkan keuntungan dibandingkan pemberian pada dosis tinggi sebagai obat kemoterapi yang dapat menyebabkan kerusakan jantung yang bertahan lama pada beberapa pasien.

Sampel yang dikumpulkan dari pasien leukemia pediatrik di Children’s Mercy juga menjadi pusat penelitian. Sampel diagnostik dikumpulkan dari setiap pasien sebelum dan sesudah pengobatan kemoterapi untuk membandingkan sel induk leukemia yang resisten terhadap terapi dengan sel induk leukemia yang sensitif terhadap terapi. Kemudian sampel ditransplantasikan ke tikus untuk menguji apakah mereka mengembangkan leukemia dan apakah pengobatan doksorubisin dosis rendah meningkatkan kelangsungan hidup mereka dan mengurangi perkembangan leukemia.

“Kami menemukan bahwa tikus yang menerima transplantasi sampel pasien dengan sel induk leukemia yang resistan terhadap terapi dengan cepat mengembangkan leukemia, tetapi pengobatan doksorubisin dosis rendah meningkatkan kelangsungan hidup dengan mengurangi sel induk leukemia,” kata Perry. Namun, tikus yang menerima transplantasi sampel pasien yang tidak mengandung sel induk leukemia yang resistan terhadap terapi tidak menanggapi pengobatan doksorubisin dosis rendah. Hasil ini menunjukkan bahwa sel induk leukemia chemoresistant dari pasien dapat dikurangi secara fungsional dengan pengobatan doksorubisin dosis rendah, di setidaknya dalam sebuah in vivo uji model hewan. “

Setelah pengujian yang berhasil pada model tikus, para peneliti bekerja dengan Tara Lin, MD, di KU Cancer Center untuk melakukan uji klinis skala kecil untuk menguji pengobatan antrasiklin dosis rendah pada orang dewasa dengan leukemia myeloid akut (AML) yang resistan terhadap pengobatan. Uji coba tersebut menggunakan daunorubicin, obat kemoterapi yang sekelas dengan doxorubicin, yang banyak digunakan untuk mengobati AML. Sumsum tulang diambil segera sebelum pengobatan dan kembali setelah pengobatan. Setengah dari peserta penelitian menanggapi pengobatan dan telah mengurangi jumlah sel induk leukemia yang menunjukkan biomarker beta-catenin yang diaktifkan Akt.

Selain hasil yang menggembirakan ini, studi menyeluruh juga mengungkapkan wawasan mengejutkan tentang pelarian kekebalan – ciri khas perkembangan kanker di mana sel-sel kanker menghindari sistem kekebalan dan berkembang biak. Secara mekanis, mereka menemukan bahwa sel induk leukemia mengekspresikan banyak protein yang dikenal sebagai pos pemeriksaan kekebalan, yang mematikan respons kekebalan yang mungkin dapat mengenali dan menghilangkan sel induk leukemia. Anggota tim lain, Fang Tao, PhD, menemukan bahwa beta-catenin mengikat beberapa lokus gen pos pemeriksaan kekebalan. Pengobatan doksorubisin dosis rendah mengurangi ekspresi pos pemeriksaan kekebalan ini, termasuk PD-L1, TIM3, dan CD24, yang mengekspos sel induk leukemia yang resistan terhadap pembunuhan sel yang dimediasi oleh kekebalan.

Ke depan, di Children’s Mercy, Perry sedang melakukan penelitian lebih lanjut untuk memahami cara menyaring obat lain yang bersinergi dengan doksorubisin dosis rendah untuk membunuh sel yang resisten sekaligus mengaktifkan kembali kekebalan antikanker pada pasien anak. Timnya baru-baru ini meluncurkan uji klinis doksorubisin dosis rendah pada pasien anak. Di Stowers, Li Lab sedang menyelidiki strategi serupa untuk mengatasi resistensi terapi kanker pada kanker tumor padat termasuk kanker payudara, glioblastoma, dan kanker usus besar.

“Penelitian ini menjanjikan sebagai strategi yang lebih efektif untuk mengatasi resistensi terapi kanker dan pelarian kekebalan yang dapat digunakan dalam kombinasi dengan terapi kanker lainnya termasuk kemoterapi, radiasi, dan imunoterapi untuk pasien dengan leukemia dan jenis kanker lainnya,” kata Li.

Doksorubisin dosis rendah juga menghindari efek samping yang keras dari doksorubisin dosis tinggi, yang berpotensi menawarkan kualitas hidup yang lebih baik kepada pasien. Dalam dosis tinggi, doksorubisin merusak otot jantung. Bahkan ketika pasien bertahan hidup dalam jangka panjang, perawatan antikanker yang sangat beracun sering menyebabkan masalah kesehatan jangka panjang dan mengurangi harapan hidup.

“Pasien anak-anak harus hidup setengah abad lagi atau lebih, jadi kami perlu melakukan pekerjaan yang lebih baik untuk memastikan tidak hanya kelangsungan hidup jangka panjang, tetapi juga kehidupan yang sehat dan produktif,” kata Perry.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Togel Hongkong

Author Image
adminProzen