Penghambat PAK4 meningkatkan infiltrasi sel T dan menyusut tumor padat pada tikus – ScienceDaily

Penghambat PAK4 meningkatkan infiltrasi sel T dan menyusut tumor padat pada tikus – ScienceDaily


Labirin pembuluh darah yang campur aduk di lingkungan mikro tumor tetap menjadi salah satu blokade terberat bagi terapi seluler untuk menembus dan mengobati tumor padat. Sekarang, dalam studi baru yang dipublikasikan secara online hari ini di Naturdan Kanker, Peneliti Penn Medicine menemukan bahwa menggabungkan terapi sel T chimeric antigen receptor (CAR) dengan obat penghambat PAK4 memungkinkan sel-sel yang direkayasa untuk menembus dan menyerang tumor, yang mengarah pada kelangsungan hidup yang meningkat secara signifikan pada tikus.

Para peneliti menemukan dalam eksperimen laboratorium bahwa vaskularisasi pada tumor padat didorong oleh pemrograman ulang genetik sel endotel tumor – yang melapisi dinding pembuluh darah – yang disebabkan oleh enzim yang dikenal sebagai PAK4. Mengetahui bahwa enzim mengurangi vaskularisasi tumor abnormal dan meningkatkan infiltrasi sel T dan imunoterapi sel T CAR pada model tikus glioblastoma (GBM), tim Penn menemukan. GBM, jenis kanker otak yang paling umum dan agresif yang didiagnosis di lebih dari 22.000 orang Amerika setiap tahun, dikenal karena vaskularisasi yang menonjol dan abnormal serta secara imunologis “dingin”.

“Respon pada pasien GBM dari terapi sel CAR T secara universal buruk karena sel CAR T memiliki masalah untuk masuk ke tumor,” kata penulis senior Yi Fan, PhD, seorang profesor Onkologi Radiasi di Perelman School of Medicine di the Universitas Pennsylvania. “Studi kami menunjukkan bahwa mematikan pemrograman ulang genetik sel endotel dengan penghambat PAK4 dapat membantu membuka pintu untuk membiarkan sel T dan sel T yang direkayasa mencapai tumor untuk melakukan tugasnya.”

Pertama, tim tersebut melakukan analisis skrining selebar kinom terhadap lebih dari 500 kinase, atau enzim, yang mengatur aktivasi pembuluh darah dalam sel endotel manusia dari pasien GBM. Mereka menemukan bahwa PAK4, yang sebelumnya ditunjukkan sebagai pendorong pertumbuhan tumor padat, adalah penyebabnya. Menghancurkan enzim itu dalam sel endotel GBM dengan obat, mereka menemukan, mengembalikan ekspresi protein adhesi yang penting untuk perekrutan sel kekebalan dan merangsang infiltrasi sel T ke dalam tumor. Khususnya, merobohkan PAK4 menggeser morfologi sel endotel, dari tampilan berbentuk gelendong menjadi batu bulat yang khas di GBM, yang menunjukkan pembentukan pembuluh darah yang tidak terlalu kacau. Dengan kata lain, ia “menormalkan” lingkungan mikro.

Selanjutnya, dalam model tikus GBM, mereka menemukan bahwa menghambat PAK4 mengurangi kelainan vaskular, memperbaiki infiltrasi sel T, dan menghambat pertumbuhan tumor pada tikus. Sekitar 80 persen tikus knockout PAK4 bertahan setidaknya 60 hari setelah percobaan dihentikan, sedangkan semua tikus tipe liar mati dalam 40 hari setelah implantasi tumor.

Eksperimen lain dengan terapi sel CAR T yang diarahkan EGFRvIII dan penghambat PAK4 menunjukkan penurunan pertumbuhan tumor hampir 80 persen dibandingkan dengan tikus yang hanya menjalani terapi CAR T lima hari setelah infus. Khususnya, hampir 40 persen tikus dalam kelompok terapi kombinasi masih bertahan bahkan ketika semua tikus dalam kelompok lain telah mati 33 hari setelah implantasi tumor.

Penargetan PAK4 dapat memberikan kesempatan unik untuk merekondisi lingkungan mikro tumor, serta memberikan kesempatan yang sangat dibutuhkan untuk meningkatkan imunoterapi kanker berbasis sel T untuk tumor padat, kata para penulis. Temuan ini juga mendukung gagasan bahwa normalisasi pembuluh darah dengan penghambatan PAK4 dapat meningkatkan pengiriman obat dan mengurangi kekurangan oksigen yang dikenal sebagai hipoksia, yang mengarah pada peningkatan respons tumor terhadap terapi yang ditargetkan, radiasi dan kemoterapi.

“Sejauh pengetahuan kami, kami adalah yang pertama menunjukkan bagaimana kami dapat memprogram ulang seluruh lingkungan mikro vaskular dengan penghambat PAK4 dan mempromosikan terapi seluler,” kata Fan. “Yang penting, ini mungkin tidak hanya terbatas pada tumor otak; ini berpotensi digunakan untuk semua jenis, termasuk payudara, pankreas, dan lainnya, karena kelainan vaskular adalah ciri umum untuk hampir setiap tumor padat.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Pengeluaran SGP

Author Image
adminProzen