Pengobatan anti-CTLA-4 memicu EZH2 yang menekan kekebalan pada sel T; uji klinis terbuka – ScienceDaily

Pengobatan anti-CTLA-4 memicu EZH2 yang menekan kekebalan pada sel T; uji klinis terbuka – ScienceDaily


Menggunakan terapi yang ditargetkan untuk memblokir protein yang menekan aktivitas sel T dapat meningkatkan pengobatan kanker dengan penghambat checkpoint imun, para peneliti di The University of Texas MD Anderson Cancer Center melaporkan hari ini di Jurnal Investigasi Klinis.

Tim tersebut menunjukkan bahwa EZH2 meningkat pada sel T imun pada pasien setelah pengobatan dengan ipilimumab, obat yang melepaskan respons imun dengan memblokir aktivitas CTLA-4 pada sel T, sel darah putih yang berfungsi sebagai pejuang target imun adaptif. sistem.

“Terapi pos pemeriksaan kekebalan telah menghasilkan respons klinis yang signifikan pada beberapa pasien tetapi untuk memberikan manfaat kepada lebih banyak pasien, kami memerlukan terapi kombinasi yang dirancang secara rasional,” kata penulis senior Padmanee Sharma, MD, Ph.D., profesor Genitourinary Medical Onkologi dan Imunologi.

“Studi kami menunjukkan bahwa terapi anti-CTLA-4 dapat menyebabkan peningkatan ekspresi EZH2 dalam sel T, yang dapat bertindak untuk mengurangi respons sel T,” kata Sharma.

Penelitian praklinis pada model tikus menunjukkan bahwa terapi kombinasi menggunakan obat yang menghambat EZH2 dan ipilimumab meningkatkan respons sel T, penolakan tumor, dan kelangsungan hidup yang lebih lama. Peneliti MD Anderson telah menerjemahkan temuan ini ke dalam klinik, dengan uji klinis fase I dari kombinasi tersebut dibuka musim semi ini.

Petunjuk pertama pada pasien yang dirawat ipilimumab

Penelitian tim dimulai dengan observasi di lab Sharma dengan eksperimen yang dilakukan oleh penulis pertama Sangeeta Goswami, MD, Ph.D., yang mempelajari sampel pasien dari uji klinis ipilimumab. Tim Sharma, yang bekerja melalui platform Imunoterapi MD Anderson, memeriksa sampel dari pasien kanker kandung kemih, kanker prostat, dan melanoma yang diambil sebelum dan sesudah perawatan untuk menganalisis perubahan dalam aktivitas kekebalan.

Goswami menemukan kadar EZH2 pada sel T pasien meningkat setelah pengobatan dengan ipilimumab dan peningkatan itu berkorelasi pada pasien kanker prostat dengan perkembangan kanker yang diukur dengan kadar antigen spesifik prostat.

EZH2 diketahui bekerja secara epigenetik, menekan gen dengan mengatur protein histon untuk menstabilkan ekspresi faktor transkripsi dalam sel T pengatur yang bertindak untuk menekan respon imun.

Untuk lebih memahami konsekuensi dari ketinggian EZH2, Goswami, Sharma dan rekannya melakukan serangkaian percobaan laboratorium.

Mereka adalah yang pertama menunjukkan bahwa penghambatan EZH2 meningkatkan fungsi sel T efektor (sel CD8 + dan CD4 + T). Goswami menjalankan serangkaian tes pada empat inhibitor berbeda dan menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa CPI-1205 memiliki efek terbesar dalam menekan diferensiasi sel T menjadi sel T regulatori.

Eksperimen lanjutan menunjukkan bahwa penghambatan EZH2 memaksa sel T regulator kehilangan kapasitas penekannya, mengubah fenotipe mereka menjadi sel T yang mirip efektor. Selain itu, tikus yang diubah secara genetik untuk kekurangan EZH2 pada sel T regulatorinya memiliki regresi tumor yang signifikan dibandingkan dengan tikus kontrol setelah inokulasi dengan garis sel kanker kandung kemih. Mereka juga mengalami peningkatan kadar sel T CD8-positif di dalam dan sekitar tumor mereka

Koneksi dengan anti-CTLA-4

Sel T diaktivasi oleh CD28, molekul ko-stimulasi yang menyalakan sel begitu reseptor sel T mereka terhubung dengan target antigen. CD28 juga mengaktifkan CTLA-4, sebuah pos pemeriksaan kekebalan. Tim berhipotesis bahwa memblokir CTLA-4 dengan ipilimumab menghasilkan sinyal CD28 yang berlebihan yang meningkatkan EZH2 dalam sel T.

Dengan memeriksa sel T yang dikumpulkan sebelum dan setelah pengobatan dengan ipilimumab untuk pasien kanker kandung kemih, melanoma dan prostat, tim menemukan peningkatan ekspresi EZH2 pada sel T efektor dan sel T regulator setelah pengobatan. Di antara pasien kanker prostat, peningkatan EZH2 dalam sel T tersebut berkorelasi dengan perkembangan tumor yang diukur dengan PSA.

Kombinasi menggagalkan pertumbuhan tumor

Pengobatan dengan kombinasi ipilimumab dan CPI-1205 menyebabkan penurunan besar dalam pertumbuhan tumor, meningkatkan kelangsungan hidup secara signifikan, mengurangi persentase sel T regulatoris dan meningkatkan sel efektor yang menembus tumor dibandingkan dengan pengobatan dengan obat saja pada dua jenis tikus, satu yang berkembang kanker kandung kemih dan satu dengan melanoma.

Mengobati tikus dengan EZH2 yang dirobohkan dengan ipilimumab mengakibatkan penolakan tumor sepenuhnya oleh sistem kekebalan.

Tidak ada toksisitas terkait kekebalan yang diamati pada tikus yang diobati dengan kombinasi tersebut.

Uji klinis fase I di MD Anderson adalah uji keamanan dan dosis yang merawat pasien dengan tumor lanjut dengan kombinasi CPI-1205 dan ipilimumab atau CPI-1205 dan pembrolizumab, yang memblokir PD1, pos pemeriksaan imun yang berbeda.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lapak Judi

Author Image
adminProzen