Pentingnya fungsional beta reseptor estrogen – ScienceDaily

Pentingnya fungsional beta reseptor estrogen – ScienceDaily


Para peneliti di Universitas Kumamoto, Jepang menghasilkan tikus yang kekurangan gen reseptor estrogen beta (ERβ), baik khusus serat maupun khusus sel induk otot, yang mengakibatkan kelainan pada pertumbuhan dan regenerasi otot rangka pada tikus betina. Hal ini tidak diamati pada tikus jantan yang kekurangan gen ERβ, yang menunjukkan bahwa estrogen dan sinyal hilirnya mungkin merupakan mekanisme khusus betina untuk pertumbuhan dan regenerasi otot.

Pada manusia, massa otot rangka umumnya mencapai puncaknya pada usia 20-an dengan penurunan bertahap dimulai pada usia 30-an, tetapi dimungkinkan untuk mempertahankan massa otot melalui latihan kekuatan dan gaya hidup sehat. Otot rangka dapat rusak karena olahraga berlebihan atau memar, tetapi memiliki kemampuan untuk beregenerasi. Sel induk otot yang mengelilingi serat otot sangat penting untuk regenerasi ini; mereka juga berperan dalam meningkatkan ukuran otot (hipertrofi). Disfungsi sel punca otot diduga terkait dengan berbagai kelemahan otot, seperti sarcopenia terkait usia dan distrofi otot. Meskipun penelitian dasar tentang otot rangka telah berkembang pesat dalam beberapa tahun terakhir, sebagian besar penelitian dilakukan pada hewan jantan dan perbedaan gender diberikan banyak pertimbangan.

Estrogen adalah hormon wanita yang menjaga homeostasis berbagai jaringan dan organ. Penurunan kadar estrogen akibat amenore, menopause, atau faktor lain dapat menyebabkan gangguan homeostasis biologis. Ketika estrogen berikatan dengan reseptor estrogen (ER) di dalam sel, ia ditransfer ke dalam nukleus dan berikatan dengan DNA genom untuk menginduksi ekspresi gen tertentu sebagai faktor transkripsi. Ada dua jenis ER, ERα dan ERβ. Walaupun ERα dan ERβ memiliki kapasitas pengikatan yang tinggi terhadap estrogen, distribusi jaringannya berbeda, keduanya tidak memiliki domain pengikatan DNA yang sama, dan mereka dapat bertindak sebagai antagonis satu sama lain, menunjukkan bahwa keduanya memiliki peran yang berbeda. Lebih lanjut, efek estrogen pada sel dapat dimediasi ER dan non-ER.

Sebuah studi epidemiologi pada wanita pra dan pascamenopause di usia 50-an menunjukkan hubungan antara penurunan kadar estrogen darah dan kelemahan otot. Sebuah kelompok penelitian di Universitas Kumamoto sebelumnya menunjukkan bahwa estrogen penting untuk perkembangan dan regenerasi otot rangka menggunakan model tikus defisiensi estrogen yang diovariektomi (Kitajima dan Ono, J Endocrinol 2016). Mereka juga meneliti keefektifan intervensi nutrisi dalam kondisi kekurangan estrogen (Kitajima et al., Nutrients 2017). Namun, apakah estrogen bekerja langsung pada ER serat otot dan sel induk otot untuk mengatur pertumbuhan dan regenerasi otot rangka, atau apakah estrogen bekerja secara tidak langsung melalui jaringan dan organ lain masih belum jelas. Dalam studi ini, para peneliti menghasilkan tikus dengan delesi gen ERβ spesifik myofiber atau otot stem sel dan menganalisis fungsi ERβ dalam otot rangka.

Untuk memperjelas peran ERβ dalam pertumbuhan otot rangka, peneliti menghasilkan tikus (mKO) di mana aksi gen ERβ dapat dimatikan di myofibers dengan pemberian obat doksisiklin. Defisiensi ERβ diinduksi pada usia 6 minggu, dan area serat otot dan kekuatan otot tibialis anterior diukur pada 10-12 minggu. Dibandingkan dengan tikus kontrol, kedua indeks berkurang pada tikus mKO betina tetapi tidak pada tikus jantan. Karena tidak ada perubahan ekspresi gen yang berhubungan dengan atrofi otot, penurunan pertumbuhan mencit betina ini tidak dianggap karena peningkatan atrofi otot. Defisiensi estrogen yang diinduksi ovariektomi diketahui terkait dengan perubahan kualitas otot, seperti peningkatan relatif dalam proporsi serat tipe cepat (Kitajima dan Ono, J Endocrinol 2016), tetapi tidak ada perubahan kualitatif yang diamati pada tikus mKO. Oleh karena itu disarankan bahwa, meskipun mungkin memiliki efek langsung pada pertumbuhan myofiber melalui ERβ (seperti yang diekspresikan dalam myofibers), estrogen juga dapat mengatur kualitas myofiber dengan cara yang dimediasi non-ERβ.

Untuk mengetahui fungsi ERβ dalam sel punca otot, peneliti menghasilkan tikus scKO di mana gen ERβ dapat dihapus dalam sel punca otot dengan pemberian obat tamoxifen. Mereka kemudian mengevaluasi kapasitas regeneratif otot dengan menginduksi kerusakan otot secara lokal. Sementara regenerasi otot efisien pada tikus kontrol, jaringan otot tikus scKO betina yang beregenerasi menunjukkan serat otot yang beregenerasi tipis, fibrosis yang disebabkan oleh deposisi kolagen, dan secara signifikan mengurangi kapasitas regenerasi otot. Regenerasi otot pada tikus scKO jantan, bagaimanapun, tidak terganggu. Karena gangguan regenerasi otot pada wanita tidak diperburuk oleh ovariektomi yang membuat mereka kekurangan estrogen, para peneliti berpikir bahwa estrogen mengatur regenerasi otot melalui ERβ yang diekspresikan oleh sel induk otot.

Untuk menyelidiki lebih lanjut penyebab berkurangnya kapasitas regeneratif otot, para peneliti mengisolasi dan membiakkan sel induk otot untuk evaluasi. ERβ dalam sel tikus scKO dievaluasi dalam beberapa percobaan menggunakan siRNA dan inhibitor. ERβ ditemukan berkontribusi pada promosi proliferasi sel induk otot dan penghambatan kematian sel. Analisis ekspresi gen (RNA-seq) sel punca otot scKO menunjukkan bahwa ekspresi gen yang berhubungan dengan “relung”, yang diperlukan untuk pemeliharaan sifat sel punca, berkurang pada sel punca otot scKO. Oleh karena itu, para peneliti berhipotesis bahwa inaktivasi ERβ mungkin telah mempengaruhi proliferasi dan kelangsungan hidup sel punca otot dengan menghambat pembentukan relung sel punca.

Penelitian ini dianggap yang pertama menunjukkan bahwa ERβ pada model genetik tikus berperan penting dalam pertumbuhan dan regenerasi otot rangka melalui fungsinya baik pada serat otot maupun sel induk otot. Namun, peran ERβ pada mencit jantan belum dapat dijelaskan dan masih harus diperhatikan walaupun ekspresinya pada mencit jantan dan betina sebanding.

“Amenore diinduksi pada atlet wanita melalui pelatihan yang ketat atau diet berlebihan dan telah menjadi salah satu dari tiga masalah utama, bersama dengan ketersediaan energi yang rendah dan osteoporosis, yang dihadapi oleh atlet wanita di seluruh dunia,” kata pemimpin studi Associate Professor Yusuke Ono. “Meskipun temuan hewan dari penelitian ini tidak dapat secara langsung diterapkan pada manusia, mereka menunjukkan bahwa penurunan estrogen selama amenore dapat menekan aktivitas ERβ dalam serat otot dan sel induk otot. Untuk atlet wanita, hal ini dapat menyebabkan kinerja atletik yang buruk dan pemulihan yang tertunda dari cedera, dan menempatkan mereka pada risiko kondisi persaingan yang merugikan. Rencana kami adalah melanjutkan penyelidikan patogenesis sarcopenia terkait usia dan distrofi otot dengan menargetkan ERβ dan sinyal hilirnya dengan tujuan mengembangkan pengobatan. “

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Result SGP

Author Image
adminProzen