Penyakit paru obstruktif kronik, atau PPOK, adalah penyebab kematian keempat di dunia – ScienceDaily

Penyakit paru obstruktif kronik, atau PPOK, adalah penyebab kematian keempat di dunia – ScienceDaily

[ad_1]

Peneliti University of Alabama di Birmingham telah menemukan entitas patogen baru yang sebelumnya tidak dilaporkan, yang merupakan hubungan mendasar antara peradangan kronis dan kerusakan jaringan di paru-paru pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik, atau PPOK. COPD adalah penyebab kematian keempat di dunia.

Entitas patogen ini – eksosom dari leukosit polimorfonuklear teraktivasi, atau PMN – menyebabkan kerusakan PPOK ketika partikel subseluler kecil, yang dikumpulkan dari PMN yang dimurnikan, ditanamkan ke dalam paru-paru tikus yang sehat. Hebatnya, para peneliti UAB juga mengumpulkan eksosom dari cairan paru-paru pasien manusia dengan COPD dan cairan paru-paru bayi ICU neonatal dengan penyakit paru-paru bronchopulmonary displasia; ketika eksosom yang diturunkan dari manusia itu ditanamkan ke paru-paru tikus yang sehat, mereka juga menyebabkan kerusakan paru-paru PPOK. Kerusakan terutama berasal dari eksosom yang diturunkan dari PMN dari paru-paru manusia.

“Laporan ini tampaknya memberikan bukti pertama tentang kemampuan entitas subseluler non-infeksius untuk merekapitulasi fenotipe penyakit ketika ditransfer dari manusia ke tikus,” kata J. Edwin Blalock, Ph.D., profesor paru-paru, alergi dan kritis. perawatan obat di Departemen Kedokteran UAB. “Saya pikir ini bisa menjadi penemuan yang sangat mendalam. Banyak dari apa yang kami temukan di sini akan diterapkan di jaringan lain, tergantung pada penyakitnya.”

Penyakit lain yang ditandai dengan peradangan sel kekebalan dan kerusakan jaringan termasuk serangan jantung, kanker metastasis, dan penyakit ginjal kronis. Eksosom PMN yang diaktifkan juga dapat menyebabkan kerusakan paru-paru pada penyakit paru-paru lain yang memiliki peradangan yang dipicu PMN yang berlebihan, seperti fibrosis kistik. Studi tersebut dilaporkan dalam jurnal Sel.

“Penemuan ini menyoroti peran baru dari respon imun bawaan pada penyakit paru-paru kronis dan dapat digunakan untuk pengembangan diagnostik dan terapeutik baru untuk COPD dan kemungkinan fibrosis kistik,” kata James Kiley, Ph.D., direktur Divisi Penyakit Paru-Paru di Institut Jantung, Paru-paru, dan Darah Nasional, bagian dari Institut Kesehatan Nasional.

Latar Belakang

COPD, penyakit yang berhubungan dengan merokok, ditandai dengan peradangan yang dipicu PMN di paru-paru. Kerusakan jaringan paru-paru menyebabkan obstruksi jalan napas, sesak napas, dan gagal napas. Sel imun PMN, juga dikenal sebagai neutrofil, merupakan bagian dari pertahanan sel darah putih tubuh terhadap infeksi dan kerusakan jaringan. Mereka terdiri dari 60 persen sel darah putih tubuh, atau sekitar 2,5 miliar PMN di setiap liter darah. PMN adalah pemakan mikroba yang rakus atau sel manusia yang rusak setelah aktivasi oleh sinyal infeksi.

Semua sel melepaskan eksosom. Vesikel kecil yang terikat membran ekstraseluler ini dapat menjadi mediator komunikasi sel-ke-sel, dan mereka dapat mengangkut muatan yang beragam dari protein, lipid dan asam nukleat dari sel ke sel. Penelitian UAB berfokus pada peran ketiga yang ditemukan baru-baru ini untuk eksosom – kemampuan untuk menyimpan enzim protease.

PMN yang teraktivasi diketahui melepaskan neutrofil elastase, atau NE, suatu protease yang dapat menurunkan kolagen dan elastin tipe I. Protein kolagen dan elastin membantu membentuk matriks ekstraseluler yang merekatkan sel. Di paru-paru, matriks ekstraseluler dan sel paru-paru adalah lembaran jaringan yang membantu membentuk alveoli kecil, tempat paru-paru bertukar oksigen dan karbon dioksida. Pada PPOK, alveoli yang rusak membesar, mengurangi pertukaran oksigen dan memaksa jantung untuk memompa lebih keras untuk mendorong darah melalui paru-paru.

NE dan protease lain dari PMN dapat menyerang mikroba. Paru-paru yang sehat dilindungi oleh anti-protease yang dapat menghambat protease. Biasanya, NE dihambat oleh penghalang alfa1-antitripsin yang kuat di paru-paru.

Penelitian

Blalock dan rekan peneliti menyelidiki apakah NE mungkin ada dalam bentuk eksosom dan apakah eksosom tersebut dapat melewati penghambatan alfa1-antitripsin untuk berkontribusi pada penyakit paru-paru inflamasi.

Mereka menemukan bahwa eksosom dari PMN diam tidak menyebabkan COPD saat ditransfer ke tikus yang sehat. Sebaliknya, eksosom dari PMN yang diaktifkan memang menyebabkan COPD, yang diukur dengan perubahan histologis alveoli, peningkatan resistensi paru dan pembesaran ventrikel jantung kanan yang memompa darah ke paru-paru.

Eksosom PMN yang teraktivasi ditutupi dengan NE terikat permukaan yang aktif secara enzimatis, sedangkan eksosom PMN diam tidak memilikinya. NE permukaan ini resisten terhadap penghambatan alpha1-antitrypsin; eksosom dari PMN yang diaktifkan mendegradasi kolagen, menyebabkan emfisema ketika dimasukkan ke dalam paru-paru tikus, dan membawa penanda permukaan sel PMN CD63 dan CD66b yang mengidentifikasi mereka berasal dari PMN. Eksosom paru-paru PPOK manusia yang membawa penanda permukaan sel PMN tersebut memberikan PPOK kepada tikus.

Dosis yang sangat besar dari NE murni – cukup untuk membanjiri penghalang alpha1-antitrypsin – dapat menyebabkan pembesaran alveolar pada tikus. Karena NE yang terikat dengan eksosom dilindungi dari penghambatan apha1-antitripsin, peneliti menemukan bahwa dosis eksosom PMN yang diaktifkan yang diperlukan untuk menyebabkan kerusakan yang sama seperti NE yang dimurnikan adalah 10.000 kali lebih sedikit.

Eksosom PMN yang diaktifkan memiliki penyebab lain untuk proteolisis agresif mereka – mereka membawa integrin Mac-1 pada permukaannya. Integrin Mac-1 memungkinkan eksosom untuk mengikat langsung ke fibril kolagen, mekanisme kedua selain melindungi NE untuk mengapa eksosom proteolitik menggunakan kapasitas degradatif yang sangat besar dalam kaitannya dengan ukuran dan muatan protease.

“Penyelidikan ini mengungkapkan aspek yang sama sekali tidak dihargai dari interaksi antara peradangan, proteolisis dan pemodelan ulang matriks dengan implikasi luas untuk penelitian masa depan,” kata Blalock. “Laporan kami secara signifikan memperluas repertoar biologis dari eksosom, menunjukkan efek biologis yang kuat dari partikel-partikel ini di luar selula.”

Melihat ke depan

Studi ini juga menyarankan strategi terapeutik untuk menghentikan aspek patogenik dari fungsi eksosom PMN: 1) mengganggu pengikatan ionik NE ke eksosom, untuk melepaskan NE dan membuatnya rentan terhadap alfa1-antitripsin; 2) menghambat integrin eksosom Mac-1 untuk memblokir pengikatan kolagen; dan 3) secara langsung menghambat NE eksosom dengan senyawa molekul kecil.

Blalock juga tertarik dengan pertanyaan besar lainnya – aktivitas eksosom pada perokok sehat.

“Hanya satu dari tujuh atau satu dari delapan perokok yang terkena PPOK,” ujarnya. “Ini akan menjadi hasil yang luar biasa jika kami menemukan eksosom PMN yang diaktifkan dalam subpopulasi orang yang merokok.” Orang-orang itu kemudian dapat diperingatkan tentang risiko yang mereka hadapi.

Ini Sel studi memakan waktu enam tahun kerja.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Result SGP

Author Image
adminProzen