Protein penyebab penyakit pada cystic fibrosis memiliki akar purba di lamprey laut – ScienceDaily

Protein penyebab penyakit pada cystic fibrosis memiliki akar purba di lamprey laut – ScienceDaily


Ortolog tertua dari saluran ion yang rusak pada pasien dengan fibrosis kistik muncul sekitar 450 juta tahun yang lalu di lautan lamprey, para peneliti melaporkan 31 Oktober di jurnal tersebut. Sel Perkembangan. Banyak perbedaan antara lamprey dan ortolog vertebrata rahang dari protein ini, yang disebut cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), adalah sisa-sisa transisi evolusioner dari transporter ke saluran klorida dan bikarbonat khusus. Perbedaan lain kemungkinan mencerminkan adaptasi lamprey laut di kemudian hari dengan lingkungan spesifiknya.

“Studi ini menunjukkan, untuk pertama kalinya, bahwa CFTR ada dengan fungsi dasar sebagai saluran ion lebih awal dari pemisahan kuno antara vertebrata berahang dan tanpa rahang,” kata rekan penulis senior Amit Gaggar dari Universitas Alabama di Birmingham. “Ini memperluas keberadaan gen ini melalui tambahan 300 juta tahun sejarah evolusi. Yang penting, data ini menyediakan platform unik untuk meningkatkan pemahaman kita tentang filogeni vertebrata selama periode kritis ekspansi evolusioner.”

CFTR termasuk dalam kelas transporter kuno, yang disebut superfamili kaset pengikat ATP (ABC), yang anggotanya mengangkut berbagai substrat melintasi membran dan memainkan peran sentral dalam fungsi seluler mendasar. Alih-alih berfungsi sebagai transporter itu sendiri, CFTR berfungsi sebagai saluran klorida dalam sel epitel yang melapisi berbagai organ, termasuk paru-paru dan usus. “Dari ribuan pengangkut ABC yang diidentifikasi, CFTR adalah satu-satunya yang diketahui menanggung aktivitas saluran ion,” kata rekan penulis studi senior Nael McCarty (@naelmccarty) dari Universitas Emory. “Memahami bagaimana fungsi saluran berevolusi dari fungsi transporter telah menjadi pertanyaan abadi di lapangan.”

Ortholog CFTR telah ditemukan pada berbagai organisme pra-mamalia, termasuk amfibi dan ikan bertulang. Hingga saat ini, ortolog CFTR tertua yang divalidasi adalah hiu dogfish, yang muncul sekitar 150 juta tahun yang lalu dan mempertahankan karakteristik struktural dan fungsional yang serupa dengan protein mamalia. “Kami beralasan bahwa identifikasi ortolog CFTR sebelumnya dengan struktur atau fungsi yang diubah akan memberikan wawasan kritis tentang evolusi aktivitas saluran,” kata Gaggar. Oleh karena itu, kami berusaha melacak garis keturunan CFTR kembali ke pemisahan antara vertebrata tanpa rahang dan vertebrata berahang dan berhasil mengkloning dan mengkarakterisasi ortolog CFTR dari lamprey laut, vertebrata tanpa rahang. “

Para peneliti menemukan bahwa lamprey CFTR (Lp-CFTR) menyimpang secara berurutan dari semua ortolog lain yang dikenal. Misalnya, mengandung leusin asam amino sebagai pengganti fenilalanin pada posisi yang setara dengan F508 pada CFTR manusia, yang dihapus pada sebagian besar pasien fibrosis kistik. “Hasil ini menunjukkan bahwa substitusi leusin adalah adaptasi spesifik lamprey yang dapat memberikan keuntungan khusus untuk kelangsungan hidup di air tawar,” kata McCarty.

Sifat fungsional saluran juga berbeda. Dibandingkan dengan ortolog manusia, Lp-CFTR merespon secara berbeda terhadap senyawa yang menghambat atau mempotensiasi protein. Ini juga menunjukkan penurunan tingkat aktivasi, stabilitas keadaan terbuka, konduktansi, dan durasi terbuka. Menurut penulis, Lp-CFTR mewakili penyimpangan yang signifikan dari identitas asam amino yang relatif tinggi dan homologi yang diamati di antara ortolog CFTR dari vertebrata berahang, menunjukkan kemungkinan fungsi yang tidak bergantung pada transpor anion – dan lebih mirip dengan transpor zat terlarut yang bergantung pada ATP. .

Dibandingkan dengan ginjal dan insang lamprey, usus menunjukkan kadar CFTR tertinggi. Hasil ini menunjukkan bahwa CFTR mungkin telah diekspresikan secara berbeda di saluran gastrointestinal di lamprey, tetapi kemudian dalam evolusi hal itu diekspresikan di organ lain.

Secara keseluruhan, penelitian tersebut mengungkapkan peningkatan kompleksitas molekuler CFTR dari vertebrata tanpa rahang menjadi vertebrata berahang. “Ortolog lamprey memberikan gambaran tentang evolusi molekuler CFTR. Domain kunci masih utuh, tetapi saluran tersebut kekurangan beberapa fitur yang ditetapkan di semua perwakilan vertebrata berahang,” kata McCarty.

Menurut penulis, identifikasi Lp-CFTR memberikan hubungan penting antara transporter ABC kuno dan ortolog manusia, yang memiliki fungsi yang lebih berkembang sebagai saluran klorida yang diatur. “Meskipun tidak mungkin untuk mengetahui apa tekanan selektif ini, satu pertimbangan utama adalah bahwa evolusi dari ikan tanpa rahang menjadi vertebrata berahang mewakili perluasan yang luar biasa dalam kompleksitas genetik pada spesies,” kata Gaggar. “Kompleksitas ini memberikan kebutuhan akan saluran kationik dan anionik yang efektif dan terpisah dalam organisme, meskipun alam telah menghasilkan sangat sedikit model untuk bagaimana membangun protein yang mencapai tujuan ini untuk anion.”

Pada akhirnya, penelitian tentang saluran ini dapat memiliki implikasi klinis untuk fibrosis kistik – penyakit genetik yang paling umum dan fatal di Amerika Serikat. Mutasi CFTR pada manusia mengganggu pembuangan partikel dari saluran udara melalui pemukulan struktur seperti rambut yang disebut silia, yang mengakibatkan penumpukan lendir yang kental dan lengket, kolonisasi bakteri, radang saluran napas, dan kemungkinan gagal napas.

Dalam studi selanjutnya, para peneliti akan menyelidiki peran CFTR di lamprey dan menggunakan alat bioinformatika dalam kombinasi dengan eksperimen fungsional untuk melacak jalur yang digunakan evolusi untuk meningkatkan fungsi saluran, dari lamprey ke manusia. Selain itu, mereka akan mempelajari jalur pensinyalan sel dan terapi molekul kecil yang mengatur CFTR, termasuk yang sedang dikembangkan sebagai obat potensial untuk pasien fibrosis kistik.

“Karena protein CFTR mutan yang diekspresikan pada pasien mewakili saluran yang rusak, dan respons mereka terhadap modulasi oleh terapi bergantung pada regulasi oleh jalur pensinyalan sel, studi ini akan berkumpul untuk memberikan informasi penting untuk pengembangan lebih lanjut dari terapi generasi mendatang untuk penyakit dan kondisi. di mana CFTR terlibat, “kata Gaggar.

Sumber Cerita:

Materi disediakan oleh Sel Tekan. Catatan: Konten dapat diedit untuk gaya dan panjangnya.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Toto SGP

Author Image
adminProzen