Protein, yang bertindak sebagai saluran ion, dapat menjadi target obat baru melawan virus SARS-CoV-2 – ScienceDaily

Protein, yang bertindak sebagai saluran ion, dapat menjadi target obat baru melawan virus SARS-CoV-2 – ScienceDaily


Ahli kimia MIT telah menentukan struktur molekul protein yang ditemukan dalam virus SARS-CoV-2. Protein ini, yang disebut protein amplop E, membentuk saluran selektif kation dan memainkan peran kunci dalam kemampuan virus untuk mereplikasi dirinya sendiri dan merangsang respons peradangan sel inang.

Jika peneliti dapat menemukan cara untuk memblokir saluran ini, mereka mungkin dapat mengurangi patogenisitas virus dan mengganggu replikasi virus, kata Mei Hong, seorang profesor kimia MIT. Dalam studi ini, para peneliti menyelidiki situs pengikatan dua obat yang memblokir saluran tersebut, tetapi obat ini hanya mengikat dengan lemah, sehingga mereka tidak akan menjadi penghambat yang efektif dari protein E.

“Temuan kami dapat berguna bagi ahli kimia pengobatan untuk merancang molekul kecil alternatif yang menargetkan saluran ini dengan afinitas tinggi,” kata Hong, penulis senior studi baru tersebut.

Mahasiswa pascasarjana MIT Venkata Mandala adalah penulis utama makalah ini, yang muncul di Nature Structural and Molecular Biology. Penulis lain termasuk MIT postdoc Matthew McKay, mahasiswa pascasarjana MIT Alexander Shcherbakov dan Aurelio Dregni, dan Antonios Kolocouris, seorang profesor kimia farmasi di University of Athens.

Tantangan struktural

Laboratorium Hong mengkhususkan diri dalam mempelajari struktur protein yang tertanam dalam membran sel, yang seringkali menantang untuk dianalisis karena kelainan pada membran lipid. Dengan menggunakan spektroskopi resonansi magnetik nuklir (NMR), dia sebelumnya telah mengembangkan beberapa teknik yang memungkinkannya memperoleh informasi struktural tingkat atom yang akurat tentang protein yang tertanam di membran ini.

Ketika wabah SARS-CoV-2 dimulai awal tahun ini, Hong dan murid-muridnya memutuskan untuk memfokuskan upaya mereka pada salah satu protein virus corona baru. Dia mempersempit protein E sebagian karena mirip dengan protein influenza yang disebut saluran proton M2, yang telah dia pelajari sebelumnya. Kedua protein virus terbuat dari kumpulan beberapa protein heliks.

“Kami menentukan struktur influenza B M2 setelah sekitar 1,5 tahun kerja keras, yang mengajari kami cara mengkloning, mengekspresikan, dan memurnikan protein membran virus dari awal, dan strategi eksperimental NMR apa yang harus diambil untuk memecahkan struktur homo-oligomerik bundel heliks, “kata Hong. “Pengalaman itu ternyata menjadi tempat pelatihan yang sempurna untuk mempelajari SARS-CoV-2 E.”

Para peneliti mampu mengkloning dan memurnikan protein E dalam dua setengah bulan. Untuk menentukan strukturnya, para peneliti memasukkannya ke dalam lapisan ganda lipid, mirip dengan membran sel, dan kemudian menganalisanya dengan NMR, yang menggunakan sifat magnetis inti atom untuk mengungkap struktur molekul yang mengandung inti tersebut. Mereka mengukur spektrum NMR selama dua bulan, tanpa henti, pada instrumen NMR medan tertinggi di MIT, spektrometer 900-megahertz, serta pada spektrometer 800- dan 600-megahertz.

Hong dan rekannya menemukan bahwa bagian dari protein E yang tertanam dalam lapisan ganda lipid, yang dikenal sebagai domain transmembran, berkumpul menjadi satu bundel yang terdiri dari lima heliks. Heliks sebagian besar tetap tidak bergerak dalam bundel ini, menciptakan saluran sempit yang jauh lebih terbatas daripada saluran influenza M2.

Menariknya, protein SARS-CoV-2 E tidak terlihat seperti protein saluran ion virus influenza dan HIV-1. Pada virus flu, protein M2 yang setara jauh lebih bergerak, sedangkan pada HIV-1, protein Vpu yang setara memiliki heliks transmembran yang jauh lebih pendek dan pori yang lebih lebar. Bagaimana fitur struktural E yang berbeda ini memengaruhi fungsinya dalam siklus hidup virus SARS-CoV-2 adalah salah satu topik yang akan dipelajari Hong dan rekannya di masa depan.

Para peneliti juga mengidentifikasi beberapa asam amino di salah satu ujung saluran yang dapat menarik ion bermuatan positif seperti kalsium ke dalam saluran tersebut. Mereka percaya bahwa struktur yang mereka laporkan dalam makalah ini adalah status tertutup dari saluran, dan mereka sekarang berharap untuk menentukan struktur keadaan terbuka, yang harus menjelaskan bagaimana saluran membuka dan menutup.

Penelitian fundamental

Para peneliti juga menemukan bahwa dua obat – amantadine, yang digunakan untuk mengobati influenza, dan hexamethylene amiloride, yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi – dapat menghalangi masuknya saluran E. Namun, obat-obat ini hanya berikatan lemah dengan protein E. Jika inhibitor yang lebih kuat dapat dikembangkan, mereka bisa menjadi kandidat obat potensial untuk mengobati Covid-19, kata Hong.

Studi tersebut menunjukkan bahwa penelitian ilmiah dasar dapat memberikan kontribusi penting dalam memecahkan masalah medis, tambahnya.

“Bahkan ketika pandemi telah berakhir, penting bagi masyarakat kita untuk menyadari dan mengingat bahwa penelitian ilmiah mendasar tentang protein virus atau protein bakteri harus terus berlanjut, sehingga kita dapat mencegah pandemi,” kata Hong. “Biaya manusia dan biaya ekonomi karena tidak melakukannya terlalu tinggi.”

Penelitian ini didanai oleh National Institutes of Health dan MIT School of Science Sloan Fund.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Toto HK

Author Image
adminProzen