Sel CAR T yang diedit CRISPR meningkatkan perang melawan kanker darah – ScienceDaily

Sel CAR T yang diedit CRISPR meningkatkan perang melawan kanker darah – ScienceDaily

[ad_1]

Menghancurkan protein yang diketahui dapat menahan aktivasi sel T pada sel CAR T menggunakan teknologi CRISPR / Cas9 meningkatkan kemampuan sel T yang direkayasa untuk menghilangkan kanker darah, menurut data praklinis baru dari para peneliti di Perelman School of Medicine di University of Pennsylvania dan Penn’s Abramson Cancer Center.

Temuan ini akan dipresentasikan sebagai presentasi lisan pada Pertemuan & Pameran Tahunan Masyarakat Hematologi Amerika ke-62 pada 7 Desember (abstrak # 554).

Tim tersebut melumpuhkan gen CD5 – yang mengkodekan protein CD5 pada permukaan sel T dan dapat menghambat aktivasi mereka – pada sel CAR T menggunakan CRISPR-Cas9 dan memasukkannya kembali ke tikus dengan leukemia sel T dan B atau limfoma. Tikus yang diinfus dengan sel T CAR yang dihapus CD5 menunjukkan tingkat proliferasi sel T yang lebih tinggi dalam darah perifer, serta penurunan yang signifikan dalam ukuran tumor dan hasil kelangsungan hidup yang lebih baik dibandingkan dengan tikus yang diinfus dengan sel T CAR yang tidak diedit.

Teknologi CRISPR memberi para ilmuwan kemampuan untuk menemukan dan mengedit gen yang tidak diinginkan. Untuk kanker, ia bekerja dengan menghapus gen tertentu hanya di sel T untuk membantu melawan tumor dengan lebih baik. Pendekatan ini terkait erat dengan terapi sel CAR T, di mana para peneliti mengumpulkan sel T pasien sendiri dan merekayasa mereka untuk mengekspresikan reseptor baru yang mencari dan menyerang sel kanker.

“Kami telah menunjukkan, untuk pertama kalinya, bahwa kami berhasil menggunakan CRISPR-Cas9 untuk melumpuhkan CD5 pada sel CAR T dan meningkatkan kemampuannya untuk menyerang kanker,” kata Marco Ruella, MD, asisten profesor Kedokteran di divisi Hematologi-Onkologi di Penn’s Perelman School of Medicine dan direktur ilmiah Program Limfoma, yang akan mempresentasikan hasilnya. “Perbedaan antara sel CAR T yang diedit dan yang tidak diedit sangat mencolok dalam beberapa model kanker.”

Para penulis pertama kali menguji pendekatan tersebut dalam model leukemia sel-T. Sel T CAR anti-CD5 direkayasa secara genetik untuk mencari CD5 pada sel T ganas dan menyerangnya. Karena CD5 juga diekspresikan pada sel T normal, penulis mengeluarkannya dari sel CAR T, keduanya untuk menghindari kemungkinan pembunuhan sel CAR T lainnya, dan berpotensi untuk melepaskan aktivasi sel T CAR yang jika tidak akan dihambat oleh kehadiran CD5 pada sel T CAR. sel-sel ini.

Memang, sel T CAR T anti-CD5 yang terhapus secara signifikan lebih kuat daripada sel T CAR tanpa penghapusan (tipe liar, CD5 +) dalam percobaan in vitro dan in vivo, di mana lebih dari 50 persen tikus sembuh dalam jangka panjang. .

Untuk menguji hipotesis bahwa penghapusan CD5 dapat meningkatkan efek antitumor sel CAR T yang menargetkan antigen selain CD5, hasilnya kemudian divalidasi dalam pengaturan sel CAR T CTL019 terhadap leukemia sel CD19 + B. Sebagai catatan, juga dalam model ini, KO CD5 menyebabkan peningkatan secara signifikan efektivitas anti-tumor sel T CTL019 dengan remisi lengkap yang berkepanjangan pada sebagian besar tikus.

Dalam analisis terpisah untuk dibagikan pada hari presentasi, tim meninjau database genom lebih dari 8.000 biopsi tumor pasien untuk mempelajari tingkat CD5 mereka dan menemukan korelasi dengan hasil. “Pada dasarnya, pada kebanyakan jenis kanker, semakin sedikit CD5 yang diekspresikan dalam sel T, semakin baik hasilnya,” kata Ruella. “Tingkat CD5 dalam sel T Anda penting.”

Temuan ini merupakan langkah maju yang penting yang dapat menyiapkan uji klinis di masa depan untuk mengeksplorasi bagaimana menggabungkan terapi sel CAR T dan pengeditan gen CRISPR-Cas9 dapat meningkatkan terapi sel yang ada dan yang baru.

Terapi seperti terapi sel CAR T yang dikembangkan Penn, Kymriah (Novartis), untuk pasien kanker darah anak dan dewasa dapat menyebabkan respons dramatis pada leukemia limfoblastik akut sel B yang kambuh atau refrakter dan limfoma non-Hodgkin. Namun, banyak pasien tidak merespon atau akhirnya kambuh. Terlebih lagi, terapi sel CAR T belum terbukti efektif dalam beberapa keganasan hematologis, seperti limfoma sel T dan leukemia – kanker darah yang sering mengeluarkan CD5. CD5 juga diekspresikan pada sebagian besar pasien leukemia limfositik kronis dan limfoma sel mantel dan juga pada sekitar 20 persen kasus leukemia myeloid akut.

Saat ini, banyak pendekatan untuk meningkatkan terapi CAR T melibatkan terapi kombinasi yang mengatasi kelelahan sel T, khususnya sumbu PD-L1 / PD-1. Strategi tim ini berbeda karena bertujuan untuk melakukan intervensi selama aktivasi awal sel T, yang dapat membuka peluang untuk meningkatkan fungsi sel T di lingkungan mikro tumor.

“Melihat pada jangka panjang, ini bisa mewakili strategi yang lebih universal untuk meningkatkan efek anti tumor sel CAR T,” kata Carl June, MD, Profesor Imunoterapi Richard W. Vague dan direktur Center for Cellular Immunotherapies di Pusat Kanker Abramson dan direktur Institut Parker untuk Imunoterapi Kanker di Perelman School of Medicine di University of Pennsylvania dan salah satu penulis studi tersebut. “Kami berharap dapat mengembangkan temuan yang menggembirakan ini dalam tahap berikutnya dari pekerjaan kami.”

Uji klinis fase I yang menyelidiki pendekatan sel CAR T yang dihapus CD5 ini dapat dimulai paling cepat 2021, kata para peneliti.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lagu Togel

Author Image
adminProzen