Senyawa baru dapat digunakan untuk mengobati gangguan autoimun – ScienceDaily

Senyawa baru dapat digunakan untuk mengobati gangguan autoimun – ScienceDaily

[ad_1]

Sistem kekebalan diprogram untuk membersihkan tubuh dari orang jahat biologis – seperti virus dan bakteri berbahaya – tetapi ketepatannya tidak dijamin. Pada puluhan juta orang Amerika yang menderita penyakit autoimun, sistem tersebut salah mengira sel normal sebagai penyerang jahat, mendorong tubuh untuk terlibat dalam perilaku yang merusak diri sendiri. Kelas kondisi yang beragam ini, yang meliputi diabetes tipe I, lupus, dan sklerosis multipel, bisa sangat sulit diobati.

Dalam laporan baru di Komunikasi Alam, peneliti di laboratorium Thomas Tuschl menjelaskan perkembangan molekul kecil mereka yang menghambat salah satu enzim utama yang terlibat dalam respons imun yang salah arah. Penelitian ini dapat mengarah pada perawatan baru untuk orang-orang dengan gangguan autoimun tertentu dan, secara lebih luas, menjelaskan penyebab autoimunitas.

Keamanan seluler

Pada eukariota, termasuk manusia, DNA biasanya berada di inti sel, atau di organel lain yang diasingkan seperti mitokondria. Jadi, jika DNA ditemukan di luar kompartemen ini – di dalam sitosol sel – sistem kekebalan menjadi siaga tinggi, dengan asumsi materi genetik dibocorkan oleh bakteri atau virus yang menyerang.

Pada tahun 2013, para peneliti menemukan enzim yang disebut sintase GMP-AMP siklik, atau cGAS, yang mendeteksi dan mengikat DNA sitosol untuk memulai reaksi berantai – rangkaian peristiwa pensinyalan seluler yang mengarah ke aktivasi kekebalan dan biasanya berakhir dengan penghancuran Patogen pelepasan DNA.

Namun, DNA sitosol tidak selalu merupakan tanda infeksi. Kadang-kadang diproduksi oleh sel tubuh sendiri – dan cGAS tidak membedakan antara DNA yang menular dan tidak berbahaya. Enzim tersebut akan mengikat materi genetik yang tidak berbahaya secara sempurna, memicu respon imun bahkan tanpa adanya penyusup.

“Tidak ada kekhususan. Jadi selain mendeteksi DNA mikroba asing, cGAS juga akan merasakan DNA sitosol yang menyimpang yang dibuat oleh inang,” kata rekan postdoctoral Lodoe Lama. “Dan kurangnya kekhususan diri versus non-diri ini dapat mendorong reaksi autoimun.”

Sejak penemuan cGAS, para peneliti di laboratorium Tuschl berusaha memahami potensi relevansi klinisnya. Jika gangguan autoimun adalah akibat dari sistem kekebalan yang diaktifkan secara keliru, maka mungkin, mereka percaya, penghambat cGAS dapat digunakan untuk mengobati kondisi ini.

Hingga saat ini, tidak ada senyawa molekul kecil yang kuat dan spesifik untuk memblokir cGAS dalam sel manusia, meskipun para peneliti sebelumnya telah mengidentifikasi senyawa yang dapat melakukan pekerjaan pada sel tikus. Berharap untuk mengisi celah ini, tim Tuschl berkolaborasi dengan Pusat Sumber Daya Throughput dan Spektroskopi Rockefeller untuk memindai melalui perpustakaan yang terdiri dari hampir 300.000 molekul kecil, mencari satu yang mungkin menargetkan cGAS manusia.

Membangun pemblokir

Melalui layar mereka, para peneliti mengidentifikasi dua molekul yang menunjukkan beberapa aktivitas melawan cGAS – tetapi hasil ini hanyalah awal dari proses panjang menuju pengembangan inhibitor yang mungkin digunakan dalam pengaturan klinis.

“Hit dari kompleks perpustakaan adalah titik awal yang bagus, tetapi tidak cukup kuat,” kata Lama. “Jadi kami menggunakannya sebagai perancah molekuler untuk melakukan perbaikan, mengubah strukturnya dengan cara yang akan meningkatkan potensi dan juga mengurangi toksisitas.”

Bekerja dengan Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, para peneliti memodifikasi salah satu perancah asli mereka untuk membuat tiga senyawa yang memblokir aktivitas cGAS dalam sel manusia – menjadikannya molekul pertama dengan kemampuan ini. Analisis lebih lanjut oleh para peneliti di Memorial Sloan Kettering Cancer Center mengungkapkan bahwa senyawa tersebut menghambat cGAS dengan menyelipkan ke dalam kantong enzim yang merupakan kunci aktivasi.

Senyawa tersebut sekarang lebih dioptimalkan untuk penggunaan potensial pada pasien, dengan fokus awal pada pengobatan penyakit genetik langka sindrom Aicardi-Goutières. Orang dengan kondisi ini mengakumulasi DNA sitosol abnormal yang mengaktifkan cGAS, yang menyebabkan masalah neurologis yang serius. Oleh karena itu, obat yang memblokir enzim akan menjadi nilai terapeutik yang luar biasa bagi mereka yang menderita penyakit tersebut, yang saat ini hanya memiliki sedikit pilihan pengobatan.

“Kelas obat ini berpotensi juga digunakan untuk mengobati penyakit yang lebih umum, seperti lupus eritematosus sistemik, dan kemungkinan penyakit neurodegeneratif yang mencakup kontribusi inflamasi, seperti penyakit Parkinson,” kata Tuschl.

Lebih lanjut, para peneliti percaya bahwa senyawa ini bisa berfungsi sebagai alat laboratorium praktis.

“Ilmuwan sekarang akan memiliki cara sederhana untuk menghambat cGAS dalam sel manusia,” kata Lama. “Dan itu bisa sangat berguna untuk mempelajari dan memahami mekanisme yang mengarah pada respons autoimun.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Keluaran SGP

Author Image
adminProzen