Struktur protein dapat membuka pengobatan baru untuk fibrosis kistik – ScienceDaily

Struktur protein dapat membuka pengobatan baru untuk fibrosis kistik – ScienceDaily

[ad_1]

Fibrosis kistik adalah penyakit turun-temurun paru-paru yang parah, yang saat ini belum ada obatnya. Penyebab penyakit ini adalah kerusakan saluran klorida CFTR, yang mencegah sekresi klorida dalam sel tubuh tertentu. Ini menyebabkan dehidrasi lapisan lendir di paru-paru. Pendekatan yang menjanjikan untuk mengobati fibrosis kistik adalah aktivasi saluran klorida yang diaktivasi kalsium TMEM16A sebagai rute alternatif untuk pembuangan klorida. Karena TMEM16A diekspresikan dalam epitel yang sama dengan CFTR, aktivasi dapat memulihkan hidrasi lapisan mukus. TMEM16A adalah bagian dari keluarga protein yang anggotanya memfasilitasi aliran ion klorida atau lipid bermuatan negatif melintasi membran sel.

Struktur saluran klorida ditentukan

Struktur scramblase TMEM16, yang berfungsi sebagai transporter lipid dan berperan penting dalam pembekuan darah, sudah diketahui dari penelitian sebelumnya. Peneliti Departemen Biokimia di Universitas Zurich kini juga berhasil mendekripsi struktur saluran klorida TMEM16A. Untuk melakukannya, tim yang dipimpin oleh Profesor Raimund Dutzler menggunakan mikroskop cryo-electron (cryo-EM), sebuah teknik yang pelopornya baru-baru ini dianugerahi Hadiah Nobel di bidang Kimia. “Arsitektur molekuler protein membran ini sangat penting untuk pengembangan obat yang ditargetkan untuk mengobati fibrosis kistik,” Dutzler menekankan.

Penemuan mekanisme aktivasi baru

Saluran klorida TMEM16A dapat ditemukan di berbagai organ tubuh dan memainkan peran kunci dalam sekresi klorida di paru-paru, kontraksi otot polos, dan persepsi nyeri. Bagaimana strukturnya berbeda dari scramblase yang terkait erat dari keluarga yang sama dan bagaimana protein diaktifkan oleh kalsium sekarang terungkap melalui kombinasi cryo-EM dan elektrofisiologi. Meskipun arsitektur umumnya menyerupai scramblase dari famili yang sama, terdapat perbedaan yang berbeda pada daerah pori yang terletak pada setiap subunit protein dimer. Scramblases mengandung alur kutub yang terpapar membran, yang memungkinkan difusi kelompok kepala lipid melintasi lapisan ganda lipid. Sebaliknya, di lokasi yang sama, TMEM16A membentuk saluran tertutup protein berbentuk jam pasir, yang ditutup tanpa adanya kalsium. Pengikatan ion kalsium bermuatan positif di sekitarnya membuka saluran dan memungkinkan ion klorida bermuatan negatif meresap melintasi membran. “Mekanisme aktivasi ini unik, karena ion kalsium yang terikat secara langsung mengubah struktur dan elektrostatis pori permeasi ion,” jelas Cristina Paulino, penulis utama studi tersebut.

Membuka jalan untuk terapi baru

Penemuan yang menggambarkan struktur dan fungsi TMEM16A membuka jalan bagi pemahaman mekanistik dari keluarga penting protein membran ini, dan mereka memberikan pola yang menjanjikan untuk mengembangkan obat untuk pengobatan fibrosis kistik. “Zat yang mengarah ke aktivasi TMEM16A akan mengkompensasi kerusakan sekresi ion klorida di paru-paru,” kata Raimund Dutzler.

Sumber Cerita:

Materi disediakan oleh Universitas Zurich. Catatan: Konten dapat diedit gaya dan panjangnya.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Toto SGP

Author Image
adminProzen