Studi laboratorium mengidentifikasi cara potensial untuk mengobati kanker manusia dengan mutasi ARID1A – ScienceDaily

Studi laboratorium mengidentifikasi cara potensial untuk mengobati kanker manusia dengan mutasi ARID1A – ScienceDaily


Sebuah studi baru menunjukkan bahwa sel tumor yang kehabisan ARID1A – protein yang bertindak sebagai penekan kanker – menjadi sangat sensitif terhadap obat antikanker poli ADP ribose polimerase (PARP) antikanker setelah pengobatan radiasi. Penelitian tersebut, yang dipimpin oleh para peneliti Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, dapat memajukan upaya untuk mengobati banyak kanker manusia dengan hilangnya ARID1A yang resisten terhadap pengobatan standar saat ini, tim peneliti menyarankan.

Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa mutasi ARID1A yang mencegah produksi seluler ARID1A ditemukan pada sekitar 50% karsinoma sel bening ovarium, 35% adenokarsinoma endometrium endometrioid uterus dan 30% karsinoma endometrioid ovarium. Mutasi ARID1A juga sering ditemukan pada kanker hati, lambung, kandung kemih dan pankreas. Obat penghambat PARP memblokir enzim, PARP, yang digunakan sel untuk memberi sinyal dan merekrut mesin untuk memperbaiki kerusakan pada DNA mereka, menyebabkan sel tumor mati. Kanker dengan mutasi yang menyebabkan sistem perbaikan DNA yang rusak cenderung lebih bergantung pada PARP daripada kanker dengan sistem perbaikan utuh.

Sebuah laporan tentang penelitian tersebut dipublikasikan secara online pada 13 Juni Penelitian Kanker Klinis.

“Mutasi ARID1A sangat lazim pada kanker manusia ini. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memahami apa yang biasanya dilakukan ARID1A dalam sel dan fungsi seluler mana yang terpengaruh jika hilang karena mutasi yang tidak aktif,” kata le-Ming Shih, MD, Ph. .D., Profesor Terhormat Richard W. TeLinde di Departemen Ginekologi dan Obstetri di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins, dan wakil direktur Program Penyakit Keganasan Wanita di Pusat Kanker Johns Hopkins Kimmel. “Ini memungkinkan kami mengembangkan pengobatan yang efektif untuk membasmi sel kanker dengan mutasi ARID1A atau inaktivasi fungsional.”

Pengobatan radiasi membunuh sel tumor dengan merusak DNA dan tidak dapat diperbaiki. Jika tumor yang kekurangan ARID1A terbukti responsif terhadap iradiasi ditambah penghambat PARP dalam uji klinis di masa mendatang, ini dapat memberikan kesempatan baru untuk mengobati beberapa jenis kanker yang tidak memiliki banyak intervensi terapeutik yang efektif, seperti karsinoma sel bening ovarium, endometrium lanjut atau kanker perut, katanya.

Dalam percobaan mereka dengan tikus dan kanker endometrium manusia atau sel normal, para peneliti menghapus ARID1A dari sel untuk menentukan apakah sel yang kekurangan ARID1A sensitif terhadap radiasi fraksional. Radiasi menyebabkan kerusakan DNA dan biasanya digunakan untuk mengobati kanker hati, lambung, kandung kemih, dan ginekologi. Para peneliti menemukan bahwa tanpa ARID1A, beberapa sel tidak dapat pulih dari kerusakan radiasi dan mati, kata Shih.

Temuan tersebut mendorong para peneliti untuk membuat hipotesis bahwa sel tanpa ARID1A tidak dapat memperbaiki DNA secara efisien. Namun, karena pengobatan dengan radiasi saja tidak menghasilkan respons lengkap, para peneliti kemudian menguji kumpulan obat yang menargetkan enzim kunci dalam jalur perbaikan DNA untuk menemukan satu yang mungkin bekerja sama dengan radiasi untuk membuat sel tumor lebih rentan. . Upaya mereka menghasilkan satu kelas obat: penghambat PARP.

Para peneliti kemudian membuat percobaan dengan menetapkan tumor yang terdiri dari sel kanker manusia pada tikus dan mengobati tikus dengan radiasi saja, PARP inhibitor saja, kombinasi keduanya atau tanpa pengobatan. Mereka menemukan bahwa tumor yang kekurangan ARID1A menyusut secara signifikan ketika tikus pembawa tumor diobati dengan kombinasi iradiasi dan inhibitor PARP tetapi tidak ketika diobati dengan iradiasi saja atau inhibitor PARP saja. Efek anti tumor ini berlangsung lama setelah pengobatan. Fenomena seperti itu tidak terbukti pada tumor yang mengidap ARID1A atau jaringan normal.

Meskipun pengobatan radiasi menyebabkan kerusakan DNA, sel kanker dengan sistem perbaikan DNA yang utuh mampu memperbaiki beberapa kerusakan, memungkinkan sel kanker untuk terus membelah, kata para peneliti. Karena perbaikan DNA sangat penting dalam biologi, ada sistem perbaikan DNA yang berlebihan. Dua mekanisme utama adalah penggabungan akhir nonhomolog (NHEJ) dan rekombinasi homolog. Pada sel yang bermutasi ARID1A, penelitian ini menemukan bahwa jalur perbaikan NHEJ terpengaruh, dan sel kanker ini mengandalkan rekombinasi homolog untuk mempertahankan pertumbuhan tumor. Penemuan mereka juga menjelaskan mengapa tumor yang kekurangan ARID1A hanya merespon sebagian terhadap terapi radiasi. Ketika para peneliti menambahkan PARP inhibitor untuk menekan perbaikan rekombinasi homolog setelah radiasi, kapasitas perbaikan DNA pada sel kanker mutasi ARID1A yang diradiasi digagalkan, karena mekanisme rekombinasi NHEJ dan homolog rusak.

“Pemutusan DNA akibat radiasi, yang tidak dapat diperbaiki secara efisien pada tumor yang kekurangan ARID1A, melapisi sel-sel tumor ini untuk meningkatkan kerentanan terhadap inhibitor PARP,” Shih menjelaskan.

Beberapa PARP inhibitor tersedia secara klinis dan disetujui untuk mengobati kanker ovarium dan payudara terkait mutasi BRCA. Penghambat PARP telah diuji terhadap tumor yang kekurangan ARID1A sebelumnya, kata Shih, tetapi dengan keberhasilan yang terbatas melawan tumor tersebut. Studi baru dapat membantu menjelaskan mengapa, tambahnya.

Mengingat ketersediaan klinis inhibitor PARP dan manfaat klinis iradiasi lokal, diharapkan langkah selanjutnya adalah menentukan keamanan dan dosis kombinasi ini melalui uji klinis fase I, menurut rekan penulis Akila Viswanathan, MD, MPH, M.Sc., direktur sementara Departemen Ilmu Onkologi Radiasi dan Radiasi Molekuler Johns Hopkins, dan Stéphanie Gaillard, MD, Ph.D., direktur Pusat Percobaan Klinis Ginekologi di Johns Hopkins.

Peneliti lain adalah Youngran Park, M.Herman Chui, Yohan Suryo Rahmanto, Zheng-Cheng Yu, Ayse Ayhan, Sonia Franco, Anthony Leung dan rekan penulis yang sesuai, Tian-Li Wang, di Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, dan Raghavendra Shamanna, Marina Bellani, Michael Seidman dan Vilhelm Bohr di National Institute on Aging.

Penelitian ini didukung oleh National Cancer Institute, Grey Foundation dan Richard W. TeLinde Endowment Fund.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lapak Judi

Author Image
adminProzen