Studi memberikan alasan untuk menambahkan penghambat COX-2 untuk meningkatkan respons imunoterapi anti-PD1 – ScienceDaily

Studi memberikan alasan untuk menambahkan penghambat COX-2 untuk meningkatkan respons imunoterapi anti-PD1 – ScienceDaily


Dalam studi praklinis, tumor yang secara konsisten mengekspresikan protein indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1) merespons cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor celecoxib (Celebrex) dan telah meningkatkan infiltrasi subset tertentu dari sel T, membuatnya lebih mungkin. untuk menanggapi terapi anti-PD1, lapor para peneliti di Penelitian Imunologi Kanker, jurnal dari American Association for Cancer Research. Penulis utama adalah Benoit J. Van den Eynde, MD, PhD, profesor di Ludwig Institute for Cancer Research di de Duve Institute dan Université catholique de Louvain di Brussels, Belgia.

“Tantangan utama dalam imunoterapi kanker adalah untuk memahami mengapa beberapa pasien menanggapi imunoterapi tetapi banyak yang lainnya tidak,” kata Van den Eynde. “Jika kami memahami alasannya, kami kemudian dapat memilih dan merawat hanya pasien yang akan mendapat manfaat dari pengobatan, tetapi yang paling penting, kami dapat merancang strategi untuk membuat imunoterapi bekerja pada mereka yang saat ini tidak merespons.”

Banyak tumor menggunakan IDO1 sebagai perisai untuk melindungi diri dari serangan kekebalan, jelas Van den Eynde. Beberapa dari mereka mulai membangun dan meningkatkan perisai mereka saat diserang oleh sel T, yang disebut resistensi adaptif. Pada tumor seperti itu, ekspresi IDO1 dikaitkan dengan peradangan dan infiltrasi sel-T.

Namun, beberapa tumor menghasilkan IDO1 secara konstitutif (terus menerus) dan perisainya telah siap dan diangkat sebelum serangan kekebalan. Tumor semacam itu sepenuhnya terlindungi dan dapat mencegah serangan sel T dengan langsung menonaktifkan sel T. “Inilah yang kami sebut resistensi intrinsik dan mungkin menjelaskan mengapa beberapa tumor ‘dingin’, artinya, tidak disusupi oleh sel T,” kata Van den Eynde.

“Kami ingin memahami mekanisme molekuler yang membuat beberapa tumor mengekspresikan IDO1 secara konstitutif,” tambahnya.

Menggunakan dua baris sel melanoma manusia, Van den Eynde dan rekan pertama kali menunjukkan bahwa COX-2 dan produknya, prostaglandin E2 (PGE2), menyebabkan ekspresi konstitutif IDO1 dengan memanfaatkan jalur pensinyalan sel MAPK, PKC, dan PI3K. Hasil ini juga berlaku di jalur sel tumor manusia lainnya, termasuk jalur sel kanker paru-paru, ovarium, dan kepala dan leher. “Data ini memberikan bukti bahwa COX-2 mendorong imunosupresi yang diinduksi tumor melalui ekspresi konstitutif IDO1,” kata Van den Eynde.

Selanjutnya, mereka menunjukkan bahwa tikus yang mengalami imunodefisiensi yang dibentuk kembali dengan limfosit manusia dan membawa xenograft tumor ovarium manusia dengan ekspresi IDO1 konstitutif merespons celecoxib serta inhibitor IDO1, epacadostat. “Hasil yang kami amati dengan penghambat COX-2 dan penghambat IDO1 adalah identik, yang mengejutkan,” kata Van den Eynde. “Itu selalu sangat berguna untuk memiliki dua senyawa yang bekerja pada jalur yang sama dengan dua cara kerja yang berbeda: Jika tumor mulai melawan satu senyawa, mereka mungkin masih sensitif terhadap yang lain.”

Dengan menambang data transkriptomik dari 1.041 jalur sel tumor manusia yang berbeda dari Broad Institute, para peneliti menemukan korelasi antara ekspresi IDO1 dan aktivasi sumbu COX-2 / PGE2 pada beberapa jenis kanker, termasuk kanker perut, pankreas, hati, dan paru-paru. , dan sarkoma.

“Studi kami memberikan alasan yang jelas untuk menguji, di klinik, kombinasi imunoterapi anti-PD1 dan penghambat COX-2,” kata Van den Eynde. “Ini harus jelas mengingat fakta bahwa baik anti-PD1 dan COX-2 inhibitor telah disetujui untuk penggunaan klinis dalam konteks yang berbeda.” Analisis awal oleh tim menunjukkan bahwa sekitar 10 hingga 50 persen tumor manusia mengekspresikan IDO1 secara konstitutif, tergantung pada jenis tumor.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lapak Judi

Author Image
adminProzen