Studi menemukan materi genetik yang bocor dari inti sel memicu respons sistem kekebalan terhadap kanker – ScienceDaily

Studi menemukan materi genetik yang bocor dari inti sel memicu respons sistem kekebalan terhadap kanker – ScienceDaily

[ad_1]

DNA yang berakhir di tempat yang tidak termasuk dalam sel kanker dapat melepaskan respons kekebalan yang membuat tumor lebih rentan terhadap imunoterapi, hasil dari dua studi UT Southwestern menunjukkan. Penemuan ini dipublikasikan secara online hari ini di Sel Kanker, menyarankan bahwa pengiriman radiasi – yang memicu pelepasan DNA dari sel – sebelum imunoterapi bisa menjadi cara yang efektif untuk melawan kanker yang sulit diobati.

Hampir satu dekade yang lalu, Food and Drug Administration menyetujui checkpoint inhibitor, sejenis imunoterapi yang menghilangkan pertahanan yang memungkinkan sel kanker menyamar sebagai sel sehat, mendorong sistem kekebalan untuk menyerang mereka. Pada tahun 2015, para peneliti menunjukkan bahwa terapi ini menjanjikan untuk kanker yang dipicu oleh kerusakan pada sistem “perbaikan ketidakcocokan” sel, yang mengoreksi DNA saat disalin. Jika sistem ini salah, mutasi genetik dengan cepat terbentuk, memacu beberapa sel menjadi ganas.

Mutasi yang berlebihan ini – yang cenderung membuat tumor sulit diobati dengan terapi tradisional seperti kemoterapi dan radiasi – dianggap sebagai alasan mengapa checkpoint inhibitor efektif melawan tumor yang kekurangan perbaikan ketidaksesuaian (dMMR). Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa hanya sekitar setengah dari pasien dengan tumor dMMR menanggapi terapi ini, meskipun yang tidak menanggapi memiliki mutasi yang sama, jelas pemimpin studi Guo-Min Li, Ph.D., profesor onkologi radiasi dan anggota dari Pusat Kanker Komprehensif Harold C. Simmons di UT Southwestern.

“Beberapa mekanisme di luar banyak mutasi ini harus berperan untuk memicu serangan kekebalan,” kata Li, yang juga direktur Pusat Penelitian Kanker Usus Besar Reece A. Overcash Jr., untuk menghormati Dr. Eugene Frenkel, di UTSW .

Untuk lebih memahami apa yang memicu respons imun terhadap tumor ini, Li dan Yang-Xin Fu, MD, Ph.D., profesor patologi di UTSW dan rekan penulis kedua studi tersebut, secara genetik memanipulasi sel kanker manusia dan tikus untuk menghilangkan Mlh1, gen yang sangat penting untuk perbaikan ketidakcocokan. Dibandingkan dengan sel normal yang tidak dimanipulasi, sel tanpa Mlh1 dengan cepat mengakumulasi kerusakan DNA dan DNA di dalam sitosol, atau cairan intraseluler sel, bukan di nukleusnya, tempat DNA biasanya berada. Mengobati sel-sel ini dengan radiasi secara signifikan meningkatkan jumlah DNA sitosol yang ada.

Para peneliti beralasan bahwa peningkatan DNA yang rusak dari dalam nukleus dipicu oleh aktivitas berlebihan dari gen yang disebut Exo1, yang bekerja sama dengan Mlh1 untuk memotong kesalahan DNA selama replikasi dan perbaikan. Penyelidikan lebih lanjut menunjukkan bahwa ketika peneliti menghilangkan gen ini dari sel tanpa Mlh1 atau mengganggu interaksi antara protein yang diproduksi oleh Mlh1 dan Exo1, sel-sel tersebut tidak lagi mengakumulasi DNA dan DNA sitosol. Tetapi ketika Exo1 tetap aktif dalam sel-sel ini, tampaknya DNA memotong terus menerus, mendorong materi genetik yang rusak ini bocor dari nukleus.

Lebih banyak eksperimen menunjukkan bahwa DNA yang bocor ini mengaktifkan jalur cGAS-STING, bagian dari sistem kekebalan yang merasakan DNA di luar inti sel dan menafsirkannya sebagai tanda kerusakan sel yang serius atau infeksi. Ini kemudian memicu respons imun.

Memang, ketika Li dan rekannya mengganggu jalur ini pada sel kanker tanpa Mlh1, tumor tumbuh jauh lebih cepat daripada sel dengan jalur cGAS-STING yang utuh karena mereka terhindar dari sistem kekebalan.

Para peneliti selanjutnya menunjukkan bahwa jalur penginderaan DNA ini sangat penting untuk tanggapan kekebalan dengan merawat hewan yang membawa tumor yang kekurangan Mlh1 dengan penghambat checkpoint. Ketika tumor ini memiliki jalur STING cGAS yang normal, obat itu efektif; tetapi ketika para peneliti mengganggu bagian manapun dari jalur tersebut, tumor menolak pengobatan.

Menghubungkan penelitian ini dengan pasien manusia dengan kanker dMMR, para peneliti menguji sampel tumor untuk mengetahui fungsi cGAS-STING mereka. Karena perbaikan ketidakcocokan dapat mempengaruhi gen apa pun, Li menjelaskan, gen dalam jalur ini juga sering bermutasi pada pasien dengan tumor dMMR. Catatan medis menunjukkan bahwa pasien dengan tingkat protein yang diekspresikan, atau diaktifkan lebih tinggi, dalam jalur cGAS-STING lebih mungkin untuk bertahan hidup dari kanker mereka lebih lama dan / atau menanggapi penghambat checkpoint daripada mereka dengan ekspresi protein yang lebih rendah, menunjukkan bahwa penginderaan DNA lebih baik. kunci keberhasilan imunoterapi dan tanggapan kekebalan terhadap kanker ini secara umum.

Temuan ini, kata Li, pada akhirnya bisa mengarahkan bagaimana tumor dMMR dirawat di masa depan. Misalnya, dia mengatakan, mengevaluasi seberapa baik jalur tumor ‘cGAS-STING bekerja dapat membantu dokter memutuskan apakah pasien akan mendapat manfaat dari obat imunoterapi, menghemat waktu, uang, dan potensi efek samping. Penelitian ini didasarkan pada karya dasar Zhijian “James” Chen, Ph.D., rekan penulis studi dan profesor biologi molekuler di UT Southwestern, yang memenangkan Penghargaan Terobosan Ilmu Hayati 2019 atas penemuannya tentang enzim cGAS.

Para peneliti juga dapat menemukan cara untuk memanipulasi faktor hilir jalur cGAS-STING untuk meningkatkan efektivitasnya pada tumor yang telah kehilangan sensor DNA ini, membuat kanker ini responsif terhadap penghambat pos pemeriksaan. Selain itu, karena radiasi mendorong DNA bocor ke dalam sitoplasma, radiasi dapat lebih meningkatkan efektivitas terapi ini.

“Strategi penyampaian radiasi sebelum imunoterapi ini sudah menunjukkan keberhasilan dalam uji klinis, tetapi alasan di balik cara kerjanya tidak diketahui,” kata Li. “Mekanisme yang kami laporkan dalam dua makalah ini menambah wawasan yang suatu hari nanti dapat mengarah pada cara yang benar-benar baru untuk mengobati kanker.”

Studi ini didukung sebagian oleh Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) memberikan RR160101, RR150072, dan RP180725; dan National Institutes of Health memberikan CA092584, CA162804, dan GM047251.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Data SGP

Author Image
adminProzen