Studi menemukan perubahan ‘epigenomik’ berkembang saat tumor paru menjadi lebih agresif dan bermetastasis – ScienceDaily

Studi menemukan perubahan ‘epigenomik’ berkembang saat tumor paru menjadi lebih agresif dan bermetastasis – ScienceDaily


Saat sel kanker berevolusi, banyak dari gen mereka menjadi terlalu aktif sementara yang lain ditolak. Perubahan genetik ini dapat membantu tumor tumbuh di luar kendali dan menjadi lebih agresif, beradaptasi dengan perubahan kondisi, dan akhirnya menyebabkan tumor bermetastasis dan menyebar ke tempat lain di tubuh.

Peneliti MIT dan Universitas Harvard kini telah memetakan lapisan kontrol tambahan yang memandu evolusi ini – serangkaian perubahan struktural pada “kromatin”, campuran protein, DNA, dan RNA yang menyusun kromosom sel. Dalam studi tumor paru-paru tikus, para peneliti mengidentifikasi 11 keadaan kromatin, juga disebut keadaan epigenomik, yang dapat dilalui sel kanker saat mereka menjadi lebih agresif.

“Pekerjaan ini memberikan salah satu contoh pertama penggunaan data epigenomik sel tunggal untuk secara komprehensif mengkarakterisasi gen yang mengatur evolusi tumor pada kanker,” kata Lindsay LaFave, seorang postdoc MIT dan penulis utama studi tersebut.

Selain itu, para peneliti menunjukkan bahwa molekul kunci yang mereka temukan dalam keadaan sel tumor yang lebih agresif juga terkait dengan bentuk kanker paru-paru yang lebih maju pada manusia, dan dapat digunakan sebagai penanda biologis untuk memprediksi hasil pasien.

Tyler Jacks, direktur Institut Koch untuk Riset Kanker Integratif MIT, dan Jason Buenrostro, asisten profesor sel punca dan biologi regeneratif di Universitas Harvard, adalah penulis senior studi tersebut, yang muncul hari ini di Sel Kanker.

Kontrol epigenomik

Meskipun genom sel mengandung semua materi genetiknya, epigenom memainkan peran penting dalam menentukan gen mana yang akan diekspresikan. Genom setiap sel memiliki modifikasi epigenomik – protein dan senyawa kimia yang menempel pada DNA tetapi tidak mengubah urutannya. Modifikasi ini, yang bervariasi menurut jenis sel, mempengaruhi aksesibilitas gen dan membantu membuat sel paru-paru berbeda dari neuron, misalnya.

Perubahan epigenomik juga dipercaya mempengaruhi perkembangan kanker. Dalam studi ini, tim MIT / Harvard mulai menganalisis perubahan epigenomik yang terjadi saat tumor paru berkembang pada tikus. Mereka mempelajari model tikus adenokarsinoma paru-paru, yang dihasilkan dari dua mutasi genetik spesifik dan secara dekat merekapitulasi perkembangan tumor paru-paru manusia.

Menggunakan teknologi baru untuk analisis epigenom sel tunggal yang telah dikembangkan Buenrostro sebelumnya, para peneliti menganalisis perubahan epigenomik yang terjadi saat sel tumor berevolusi dari tahap awal ke tahap yang lebih agresif. Mereka juga memeriksa sel tumor yang telah menyebar ke luar paru-paru.

Analisis ini mengungkapkan 11 status kromatin yang berbeda, berdasarkan lokasi perubahan epigenomik dan kepadatan kromatin. Dalam satu tumor, mungkin ada sel dari 11 negara bagian, menunjukkan bahwa sel kanker dapat mengikuti jalur evolusi yang berbeda.

Untuk setiap negara bagian, para peneliti juga mengidentifikasi perubahan yang sesuai di mana pengatur gen yang disebut faktor transkripsi mengikat kromosom. Ketika faktor transkripsi berikatan dengan wilayah promotor suatu gen, mereka memulai penyalinan gen tersebut ke dalam messenger RNA, yang pada dasarnya mengontrol gen mana yang aktif. Modifikasi kromatin dapat membuat promotor gen lebih mudah diakses oleh faktor transkripsi.

“Jika kromatin terbuka, faktor transkripsi dapat mengikat dan mengaktifkan program gen tertentu,” kata LaFave. “Kami mencoba memahami jaringan faktor transkripsi tersebut dan kemudian apa target hilirnya.”

Ketika struktur kromatin sel tumor berubah, faktor transkripsi cenderung menargetkan gen yang akan membantu sel kehilangan identitas aslinya sebagai sel paru-paru dan menjadi kurang terdiferensiasi. Akhirnya banyak dari sel juga memperoleh kemampuan untuk meninggalkan lokasi aslinya dan benih tumor baru.

Banyak dari proses ini dikendalikan oleh faktor transkripsi yang disebut RUNX2. Pada sel kanker yang lebih agresif, RUNX2 mempromosikan transkripsi gen untuk protein yang disekresikan oleh sel. Protein ini membantu merombak lingkungan di sekitar tumor untuk memudahkan sel kanker keluar.

Para peneliti juga menemukan bahwa sel tumor premetastatik yang agresif ini sangat mirip dengan sel tumor yang telah bermetastasis.

“Itu menunjukkan bahwa ketika sel-sel ini berada di tumor primer, mereka benar-benar mengubah keadaan kromatinnya agar terlihat seperti sel metastasis sebelum mereka bermigrasi ke lingkungan,” kata LaFave. “Kami yakin mereka mengalami perubahan epigenetik pada tumor primer yang memungkinkan mereka bermigrasi dan kemudian menyebar di lokasi distal seperti kelenjar getah bening atau hati.”

Sebuah biomarker baru

Para peneliti juga membandingkan status kromatin yang mereka identifikasi dalam sel tumor tikus dengan status kromatin yang terlihat pada tumor paru-paru manusia. Mereka menemukan bahwa RUNX2 juga meningkat pada tumor manusia yang lebih agresif, menunjukkan bahwa RUNX2 dapat berfungsi sebagai penanda biologis untuk memprediksi hasil pasien.

“Keadaan RUNX positif sangat memprediksi kelangsungan hidup yang buruk pada pasien kanker paru-paru manusia,” kata LaFave. “Kami juga telah menunjukkan kebalikannya, di mana kami memiliki tanda tangan dari keadaan awal, dan mereka memprediksi prognosis yang lebih baik untuk pasien. Ini menunjukkan bahwa Anda dapat menggunakan jaringan pengatur gen sel tunggal ini sebagai modul prediktif pada pasien.”

RUNX juga bisa menjadi target obat yang potensial, meskipun secara tradisional sulit untuk merancang obat yang menargetkan faktor transkripsi karena mereka biasanya kekurangan struktur yang terdefinisi dengan baik yang dapat bertindak sebagai tempat berlabuhnya obat. Para peneliti juga mencari target potensial lainnya di antara perubahan epigenomik yang mereka identifikasi dalam keadaan sel tumor yang lebih agresif. Target ini dapat mencakup protein yang dikenal sebagai pengatur kromatin, yang bertanggung jawab untuk mengontrol modifikasi kimiawi kromatin.

“Pengatur kromatin lebih mudah ditargetkan karena mereka cenderung berupa enzim,” kata LaFave. “Kami menggunakan kerangka kerja ini untuk mencoba memahami apa saja target penting yang mendorong transisi keadaan ini, dan mana yang secara terapeutik dapat ditargetkan.”

Penelitian ini didanai oleh beasiswa postdoctoral Damon Runyon Cancer Foundation, Paul G. Allen Frontiers Group, National Institutes of Health, dan Koch Institute Support (core) Grant dari National Cancer Institute.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Toto SGP

Author Image
adminProzen