Studi menunjukkan gen yang mengontrol pembentukan sirkuit saraf selama perkembangan awal – ScienceDaily

Studi menunjukkan gen yang mengontrol pembentukan sirkuit saraf selama perkembangan awal – ScienceDaily


Dalam artikel yang diterbitkan di Genetika Alam, peneliti mengkonfirmasi bahwa sekitar 14% dari semua kasus cerebral palsy, kelainan otak yang tidak dapat disembuhkan, mungkin terkait dengan gen pasien dan menyarankan bahwa banyak dari gen tersebut mengontrol bagaimana sirkuit otak menjadi terhubung selama perkembangan awal. Kesimpulan ini didasarkan pada studi genetik cerebral palsy terbesar yang pernah dilakukan. Hasilnya mengarah pada perubahan yang direkomendasikan dalam pengobatan setidaknya tiga pasien, menyoroti pentingnya memahami peran gen dalam gangguan tersebut. Pekerjaan ini sebagian besar didanai oleh National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), bagian dari National Institutes of Health.

“Hasil kami memberikan bukti terkuat hingga saat ini bahwa sebagian besar kasus cerebral palsy dapat dikaitkan dengan mutasi genetik langka, dan dengan demikian mengidentifikasi beberapa jalur genetik utama yang terlibat,” kata Michael Kruer, MD, ahli neurogenetik di Rumah Sakit Anak Phoenix dan Fakultas Kedokteran Universitas Arizona – Phoenix dan penulis senior artikel ini. “Kami berharap ini akan memberi pasien yang hidup dengan cerebral palsy dan orang yang mereka cintai pemahaman yang lebih baik tentang gangguan tersebut dan dokter peta jalan yang lebih jelas untuk mendiagnosis dan merawat mereka.”

Cerebral palsy mempengaruhi sekitar satu dari 323 anak-anak di Amerika Serikat. Tanda-tanda gangguan muncul sejak masa kanak-kanak yang mengakibatkan berbagai masalah yang secara permanen melumpuhkan gerakan dan postur, termasuk spastisitas, kelemahan otot, dan gaya berjalan yang tidak normal. Hampir 40% pasien membutuhkan bantuan untuk berjalan. Selain itu, banyak pasien juga dapat menderita serangan epilepsi, kebutaan, masalah pendengaran dan bicara, skoliosis, dan cacat intelektual.

Sejak deskripsi resmi pertamanya pada tahun 1862, para ilmuwan telah dengan hangat memperdebatkan apakah cerebral palsy disebabkan oleh masalah saat lahir. Misalnya, diketahui bahwa bayi yang lahir prematur atau yang mengalami kekurangan aliran darah atau oksigen saat lahir memiliki peluang lebih besar untuk menderita kelainan tersebut. Namun kemudian, para peneliti menyimpulkan bahwa mayoritas (85-90%) dari semua kasus adalah bawaan, atau lahir dengan penyakit tersebut, dan beberapa penelitian menunjukkan bahwa cerebral palsy dapat diturunkan. Meskipun demikian, penyebab banyak kasus anak masih sulit dipahami.

Kemudian pada tahun 2004, para ilmuwan menemukan mutasi genetik pertama yang diketahui menyebabkan cerebral palsy. Sejak itu beberapa mutasi lagi telah diidentifikasi dan bergantung pada bagaimana percobaan dilakukan, para ilmuwan telah memperkirakan bahwa antara 2 hingga 30% dari semua kasus mungkin terkait dengan kesalahan ejaan dalam DNA pasien. Dalam studi ini, para peneliti memberikan dukungan untuk perkiraan sebelumnya dan menyoroti gen mana yang mungkin memainkan peran penting dalam gangguan tersebut.

“Cerebral palsy adalah salah satu misteri neurologi tertua yang belum terpecahkan. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bagaimana kemajuan dalam penelitian genomik memberi para ilmuwan bukti kuat yang mereka butuhkan untuk mengungkap penyebab di balik ini dan gangguan neurologis lain yang melemahkan,” kata Jim Koenig, Ph.D ., direktur program di NINDS.

Penelitian ini dipimpin oleh Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D., asisten profesor genetika di Washington University School of Medicine, St. Louis, dan Sara A. Lewis, Ph.D., post-doc di lab. Dr Kruer memimpin.

Para peneliti mencari apa yang dikenal sebagai “de novo,” atau mutasi spontan pada gen dari 250 keluarga dari Amerika Serikat, Cina, dan Australia melalui kolaborasi yang dimungkinkan oleh International Cerebral Palsy Genomics Consortium. Mutasi langka ini diperkirakan terjadi ketika sel secara tidak sengaja membuat kesalahan dalam menyalin DNA mereka saat mereka berkembang biak dan membelah. Sebuah teknik canggih, yang disebut sekuensing exome utuh, digunakan untuk membacakan dan membandingkan kode yang tepat dari setiap gen yang tertulis dalam kromosom pasien dengan orang tua mereka. Setiap perbedaan baru mewakili mutasi de novo yang terjadi saat sperma atau sel telur orang tua berkembang biak atau setelah pembuahan.

Awalnya para peneliti menemukan bahwa pasien cerebral palsy memiliki tingkat mutasi de novo yang berpotensi berbahaya lebih tinggi daripada orang tua mereka. Banyak dari mutasi ini tampaknya terkonsentrasi pada gen yang sangat sensitif terhadap perubahan sekecil apa pun pada kode huruf DNA. Faktanya, mereka memperkirakan bahwa sekitar 11,9% kasus dapat dijelaskan dengan mutasi de novo yang merusak. Hal ini terutama berlaku untuk kasus idiopatik yang tidak diketahui penyebabnya dan mewakili mayoritas (62,8%) kasus dalam penelitian ini.

Kira-kira 2% kasus lainnya tampaknya terkait dengan versi gen resesif atau lebih lemah. Ini menaikkan perkiraan kasus yang dapat dikaitkan dengan masalah genetik dari 11,9% menjadi 14%, seperti yang telah dilaporkan sebelumnya.

Selain itu, hasilnya mengarah pada rekomendasi untuk perawatan tiga pasien yang lebih disesuaikan.

“Harapan dari penelitian genom manusia adalah dapat membantu dokter menemukan yang terbaik, paling sesuai, yang cocok antara pengobatan dan penyakit. Hasil ini menunjukkan bahwa hal ini mungkin dilakukan untuk beberapa pasien dengan cerebral palsy,” kata Chris Wellington, direktur program di Divisi Ilmu Genom di Institut Riset Genom Manusia Nasional NIH, yang juga memberikan dukungan untuk penelitian ini.

Ketika para peneliti melihat lebih dekat pada hasilnya, mereka menemukan bahwa delapan gen memiliki dua atau lebih mutasi de novo yang merusak. Empat dari gen ini, diberi label RHOB, FBXO31, DHX32, dan ALK, yang baru terlibat dalam CP sementara empat lainnya telah diidentifikasi pada penelitian sebelumnya.

Para peneliti sangat terkejut dengan hasil RHOB dan FBXO31. Dua kasus dalam penelitian ini memiliki mutasi spontan yang sama pada RHOB. Demikian pula, dua kasus lainnya memiliki mutasi de novo yang sama di FBXO31.

“Kemungkinan terjadinya secara acak ini sangat rendah. Ini menunjukkan bahwa gen ini sangat terkait dengan cerebral palsy,” kata Dr. Jin.

Para peneliti juga melihat gen di balik gangguan perkembangan otak lainnya dan menemukan bahwa sekitar 28% dari gen cerebral palsy yang diidentifikasi dalam penelitian ini telah dikaitkan dengan kecacatan intelektual, 11% dengan epilepsi dan 6,3% dengan gangguan spektrum autisme. Sebaliknya, para peneliti tidak menemukan tumpang tindih yang signifikan antara gen cerebral palsy dan mereka yang terlibat dengan gangguan neurodegeneratif penyakit Alzheimer yang menyerang otak di kemudian hari.

“Hasil kami mendukung gagasan bahwa cerebral palsy bukanlah satu penyakit sempit tetapi spektrum masalah perkembangan saraf yang tumpang tindih,” kata Dr. Lewis.

Analisis lebih lanjut dari hasil menunjukkan bahwa banyak gen yang mereka temukan dalam penelitian ini, termasuk enam dari delapan gen yang memiliki dua atau lebih mutasi de novo, mengontrol kabel sirkuit saraf selama perkembangan awal. Secara khusus, gen ini diketahui terlibat dalam konstruksi perancah protein yang melapisi perimeter sirkuit saraf atau dalam pertumbuhan dan perluasan neuron saat mereka terhubung.

Percobaan pada lalat buah, yang secara resmi dikenal sebagai Drosophila melanogaster, mendukung gagasan ini. Untuk melakukan ini, para peneliti mengubah versi lalat dari gen kabel yang mereka identifikasi pada pasien cerebral palsy. Mereka menemukan bahwa mutasi pada 71% gen ini menyebabkan lalat memiliki masalah dengan pergerakan, termasuk berjalan, berbalik, dan menyeimbangkan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa gen ini memainkan peran penting dalam pergerakan. Mereka memperkirakan bahwa hanya ada 3% kemungkinan masalah ini akan terjadi jika mereka secara membabi buta memutasi gen apa pun dalam genom lalat.

“Perawatan untuk pasien cerebral palsy tidak berubah selama beberapa dekade,” kata Dr. Kruer. “Di masa depan, kami berencana untuk mengeksplorasi bagaimana hasil ini dapat digunakan untuk mengubahnya.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Keluaran SGP

Author Image
adminProzen