Studi mutasi genetik membantu memvalidasi strategi baru untuk mengurangi lipid, kolesterol – ScienceDaily

Studi mutasi genetik membantu memvalidasi strategi baru untuk mengurangi lipid, kolesterol – ScienceDaily

[ad_1]

Sebuah strategi baru – antibodi yang dapat disuntikkan – untuk menurunkan lemak darah dan dengan demikian berpotensi mencegah penyakit arteri koroner dan kondisi lain yang disebabkan oleh penumpukan lemak, kolesterol, dan zat lain di dinding arteri, didukung oleh temuan dari dua temuan baru. studi dari para peneliti di Perelman School of Medicine di University of Pennsylvania.

Pendekatan baru ini menargetkan protein yang disebut ANGPTL3, pengatur enzim yang membersihkan trigliserida dan molekul lemak lain dari darah. Penelitian dalam beberapa tahun terakhir telah mengisyaratkan bahwa mutasi bawaan pada gen ANGPTL3 yang menonaktifkan fungsinya dapat menurunkan kadar trigliserida, kolesterol LDL, dan kolesterol HDL.

Seperti diberitakan dalam makalah yang diterbitkan secara online di Jurnal Kedokteran New England, peneliti dari Penn Medicine, Regeneron Pharmaceuticals, dan sekelompok kolaborator internasional mempelajari ANGPTL3 pada manusia dan tikus. Mereka menemukan bahwa memblokir aktivitas ANGPTL3 dengan antibodi suntik investigasi, yang dikenal sebagai evinacumab, mengurangi trigliserida hingga 76 persen dan menurunkan kolesterol LDL 23 persen pada peserta studi manusia, dan sebagian besar membalikkan tanda-tanda aterosklerosis pada model tikus.

Para peneliti juga memasukkan studi genetika manusia terhadap sekitar 188.000 orang, yang menemukan bahwa pembawa mutasi yang melumpuhkan ANGPTL3 memiliki insiden penyakit arteri koroner hampir 40 persen lebih sedikit dibandingkan dengan ANGPTL3 yang berfungsi penuh.

“Di klinik, saya merawat banyak pasien dengan trigliserida yang sangat tinggi, tetapi pengobatan kami saat ini tidak cukup menurunkan trigliserida dalam banyak kasus. Saya senang dengan prospek pengobatan baru yang jauh lebih manjur, terlebih lagi karena itu menurunkan LDL pada saat yang sama, “kata rekan penulis studi Richard L. Dunbar, MD, asisten profesor Kedokteran Kardiovaskular dan anggota Divisi Penn’s Division of Translational Medicine and Human Genetics. “Sangat meyakinkan melihat bahwa orang dengan cacat genetik ini benar-benar tampaknya terlindung dari penyakit jantung. Saya pikir itu benar-benar pertanda baik untuk terapi yang menargetkan jalur ANGPTL3.”

Dalam studi terpisah, yang diterbitkan dalam edisi Maret Jurnal dari American College of Cardiology Peneliti (JACC) dari Penn Medicine, Harvard Medical School, Washington University di St. Louis, dan sembilan institusi lain, yang juga mempelajari manusia dan tikus, melaporkan serangkaian temuan serupa. Di antaranya adalah penemuan dari sampel populasi besar lainnya bahwa pembawa mutasi yang melemahkan ANGPTL3 memiliki tingkat penyakit arteri koroner 34 persen lebih rendah dibandingkan dengan non-karier.

“Kami menggunakan bukti yang berbeda untuk menunjukkan bahwa defisiensi ANGPTL3 dikaitkan dengan penurunan risiko penyakit arteri koroner,” kata rekan penulis studi Kiran Musunuru, MD, PhD, MPH, seorang profesor kedokteran kardiovaskular di Penn. “Namun pada akhirnya kami dapat mengidentifikasi fakta bahwa pembawa mutasi genetik ini ternyata mengalami manfaat – dengan sedikit risiko kesehatan lain.”

Cacat gen yang menguntungkan

Uji coba penelitian ANGPTL3 sebagai target potensial untuk pencegahan aterosklerosis dimulai lebih dari satu dekade yang lalu ketika para ilmuwan melaporkan dua kasus hipolipidemia familial, kondisi bawaan langka yang melibatkan kadar kolesterol dan trigliserida darah rendah yang abnormal. Sebagian besar kasus hipolipidemia familial terkait dengan mutasi gen lain yang menyebabkan masalah hati dan pencernaan, tetapi pada anggota keluarga Amerika dengan kondisi tersebut, Musunuru menemukan mutasi pada gen untuk ANGPTL3, dan tidak ada masalah kesehatan terkait.

Dalam studi NEJM dari Dunbar dan rekannya, antibodi tersebut memiliki efek serupa dalam uji klinis awal pada 83 orang, menurunkan kadar trigliserida dalam darah yang diukur setelah puasa sekitar 75 persen pada dosis tertinggi, dan menurunkan kolesterol LDL sekitar 30 persen.

Statin dan obat lain sudah banyak digunakan untuk menurunkan kolesterol LDL, tetapi ada lebih sedikit pilihan untuk menurunkan trigliserida. “Untuk mengobati kadar trigliserida tinggi, sebenarnya tidak ada yang cukup ampuh ini, jadi di situlah saya berharap pendekatan baru ini memiliki manfaat terapeutik terbesar,” kata Dunbar.

Hipertrigliseridemia, suatu kondisi di mana kadar trigliserida puasa lebih dari 150 mg / dL, diperkirakan mempengaruhi setidaknya puluhan juta orang dewasa Amerika. Ini terkait dengan penyakit arteri koroner dan bentuk lain dari aterosklerosis, dan dapat menyebabkan peradangan pankreas yang berpotensi fatal.

Pada prinsipnya, strategi penargetan ANGPTL3 dapat digunakan lebih luas dalam mengobati aterosklerosis pada populasi umum. Para peneliti menemukan bahwa pada model tikus aterosklerosis, pengobatan dengan evinacumab mengurangi area lesi aterosklerosis hingga 39 persen.

Temuan studi populasi, termasuk dari studi JACC, menunjukkan bahwa bahkan inaktivasi parsial ANGPTL3 – pembawa biasanya memiliki satu salinan mutan gen dan satu salinan yang berfungsi – mungkin sangat melindungi terhadap penyakit arteri koroner, yang telah lama salah satu penyebab utama kematian di negara maju. Dalam studi JACC, misalnya, pembawa mutasi ANGPTL3 yang tidak aktif rata-rata hanya mengalami penurunan trigliserida sebesar 17 persen. Tetapi penurunan yang sedikit itu dikaitkan dengan penurunan 34 persen risiko penyakit arteri koroner. Selain itu, Musunuru dan rekan-rekannya menemukan bahwa orang-orang dalam sampel mereka dengan kadar ANGPTL3 dalam darah terendah memiliki tingkat serangan jantung 35 persen lebih rendah dibandingkan dengan mereka yang memiliki kadar ANGPTL3 tertinggi.

Dunbar mencatat bahwa temuan studi populasi mungkin telah meletakkan kekhawatiran yang masih ada tentang penargetan ANGPTL3, yaitu efeknya dalam menurunkan tidak hanya LDL dan trigliserida tetapi juga apa yang disebut “kolesterol baik”, yang dikenal sebagai kolesterol HDL. “Jika menurunkan HDL menjadi perhatian utama, maka saya rasa kami tidak akan melihat bukti manfaat keseluruhan yang kami lakukan dalam penelitian ini,” katanya.

Kedua penelitian bersama-sama menunjukkan bahwa salinan tunggal mutasi ANGPTL3 yang tidak aktif ditemukan pada sekitar satu dari setiap 250 orang keturunan Eropa, sedangkan orang dengan mutasi pada kedua salinan gen – seperti dalam keluarga yang dipelajari oleh Musunuru dan rekannya – banyak. lebih jarang.

Menurut Dunbar, langkah logis selanjutnya adalah membawa evinacumab ke dalam uji klinis yang lebih besar untuk mempelajari keamanan, efektivitas, dan dosis optimal. “Efek dari dosis tunggal bertahan selama beberapa bulan, dan masuk akal bahwa dengan beberapa dosis kita akan melihat efek yang lebih dalam dan lebih berkelanjutan,” katanya.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Data HK

Author Image
adminProzen