Studi penemuan obat mengidentifikasi senyawa baru yang menjanjikan untuk membuka saluran udara terbatas – ScienceDaily

Studi penemuan obat mengidentifikasi senyawa baru yang menjanjikan untuk membuka saluran udara terbatas – ScienceDaily


Terlepas dari kemajuan yang dibuat dalam menangani asma dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), gejala yang tidak terkontrol untuk kedua penyakit pernapasan dapat menyebabkan sesak napas yang parah, rawat inap atau bahkan kematian.

“Hanya sekitar 50 persen penderita asma, dan persentase orang dengan PPOK yang lebih rendah, mencapai kontrol yang memadai terhadap peradangan paru-paru dan penyempitan saluran napas dengan obat-obatan yang tersedia saat ini,” kata Stephen Liggett, MD, wakil dekan untuk penelitian di University of South Florida Morsani. Fakultas Kedokteran dan profesor kedokteran USF Kesehatan, farmakologi dan fisiologi molekuler, dan teknik biomedis. “Jadi, kami jelas kehilangan sesuatu dari gudang obat kami untuk membantu semua pasien ini.”

Laboratorium Dr. Liggett telah menemukan beberapa subtipe reseptor rasa pahit (TAS2Rs) – reseptor berpasangan protein G yang diekspresikan pada sel otot polos saluran napas manusia jauh di dalam paru-paru. Pada asma dan COPD, pengetatan otot polos di sekitar saluran bronkial mempersempit jalan napas dan mengurangi aliran udara, dan lab Dr Liggett menemukan bahwa reseptor rasa ini membuka jalan napas saat diaktifkan. Mereka sekarang mencari obat baru untuk mengobati asma dan penyakit paru obstruktif lainnya dengan menargetkan TAS2R otot polos untuk membuka saluran udara yang menyempit.

Agonis bronkodilator yang menjanjikan meningkat ke atas

Dalam studi praklinis yang diterbitkan 5 November di ACS Farmakologi dan Ilmu Terjemahan, Dr. Liggett dan rekannya mengidentifikasi dan menandai 18 senyawa baru (agonis) yang mengaktifkan subtipe reseptor rasa pahit TAS2R5 untuk mendorong relaksasi (pelebaran) sel otot polos saluran napas manusia. Tim lintas disiplin menemukan 1,10 phenanthroline-5,6-dione (singkatnya T5-8) sebagai yang paling menjanjikan dari beberapa senyawa timbal (kandidat obat). T5-8 1.000 kali lebih kuat daripada beberapa senyawa lain yang diuji, dan itu menunjukkan efektivitas yang nyata dalam sel otot polos saluran napas manusia yang tumbuh di laboratorium.

Untuk proyek penemuan obat ini, laboratorium Dr. Liggett bekerja sama dengan Jim Leahy, PhD, profesor dan ketua kimia di USF College of Arts and Sciences, dan Steven An, PhD, profesor farmakologi di Rutgers Robert Wood Johnson Medical School.

Dalam pemeriksaan ekstensif yang dilakukan sebelumnya, kelompok penelitian lain mengidentifikasi hanya satu senyawa yang akan mengikat dan secara khusus mengaktifkan reseptor rasa pahit TASR5 – meskipun tampaknya dengan efektivitas terbatas. Dengan menggunakan agonis khusus ini (disebut T5-1 di makalah) sebagai titik awal, tim mengandalkan disiplin kolektif mereka untuk merancang aktivator baru, yang bertujuan untuk profil obat yang jauh lebih baik untuk pemberian kepada manusia.

“Dua pertanyaan kunci yang kami tanyakan adalah: ‘Apakah mungkin menemukan agonis yang lebih kuat yang mengaktifkan reseptor ini?’ dan ‘Apakah layak untuk dikirim melalui penghirupan mengingat potensi yang kami temukan?’ “kata Dr. Liggett, penulis senior makalah tersebut. “T5-8 adalah agonis bronkodilator yang bekerja paling baik. Ada beberapa obat lain yang juga sangat baik, jadi kami sekarang memiliki banyak obat baru yang potensial untuk melakukan langkah selanjutnya.”

Para peneliti mengembangkan teknik skrining untuk menentukan seberapa kuat dan efektif 18 senyawa itu. Tes biokimia menilai seberapa baik agonis baru ini mengaktifkan TAS2R5 dalam sel otot polos saluran napas yang diisolasi dari paru-paru donor manusia non-asma. Kemudian, para peneliti memvalidasi efek relaksasi otot polos saluran napas menggunakan teknik yang dikenal sebagai sitometri memutar magnet, yang dipelopori oleh Dr An.

“Ilmu tim” memecahkan masalah struktural

“Tantangan terbesar yang kami hadapi adalah tidak memiliki struktur kristal 3-D TAS2R5, jadi kami tidak tahu persis bagaimana agonis T5-1 cocok dengan reseptor rasa pahit yang misterius ini,” kata Dr. Liggett. “Dengan menggabungkan kekuatan kami dalam reseptor, farmakologi, fisiologi, dan pengembangan obat, tim kami mampu membuat terobosan.”

T5-8 lebih unggul dari semua agonis bronkodilator lainnya yang diskrining, menunjukkan respons relaksasi maksimum (50%) secara substansial lebih besar daripada albuterol (27%). Albuterol termasuk dalam satu-satunya kelas bronkodilator langsung (beta-2 agonists) yang tersedia untuk mengobati mengi dan sesak napas yang disebabkan oleh asma dan COPD. Namun, obat ini atau turunannya, yang sering diresepkan sebagai inhaler penyelamat, tidak bekerja untuk semua pasien dan penggunaan berlebihan dikaitkan dengan peningkatan rawat inap, kata Dr. Liggett. “Memiliki dua kelas obat berbeda yang bekerja dengan cara berbeda untuk membuka saluran udara akan menjadi langkah penting untuk membantu pasien mengontrol gejala mereka secara optimal.”

Itu Farmakologi ACS makalah menyoroti pentingnya penelitian translasi dalam menjembatani kesenjangan antara penemuan laboratorium dan terapi baru untuk meningkatkan kesehatan manusia, tambahnya. “Studi ini menghasilkan penemuan obat yang berhasil memenuhi sebagian besar kriteria yang diperlukan untuk memajukan senyawa tersebut menuju percobaan pertamanya sebagai bronkodilator kelas satu yang potensial yang menargetkan reseptor saluran napas TAS2R5.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lagu Togel

Author Image
adminProzen