Studi tentang penghambat COX-2 dapat mengarah pada obat stroke kelas baru – ScienceDaily

Studi tentang penghambat COX-2 dapat mengarah pada obat stroke kelas baru – ScienceDaily


Sebuah studi, pada tikus, oleh para peneliti di Stanford University School of Medicine menunjukkan potensi terapi baru untuk stroke, penyebab utama kematian dan penyebab tunggal utama dari kecacatan neurologis yang parah. Studi tersebut, yang akan dipublikasikan secara online 3 Oktober di Jurnal Investigasi Klinis, juga dapat mengungkapkan mengapa golongan obat-obatan blockbuster yang banyak digembar-gemborkan gagal memenuhi janjinya.

Pakar medis sangat senang ketika lebih dari satu dekade yang lalu sebuah kelas obat yang disebut inhibitor selektif COX-2 muncul. Obat-obatan baru ini diharapkan dapat mempertahankan keunggulan aspirin dan apa yang disebut obat antiinflamasi non steroid, atau NSAID, tanpa menyebabkan kerusakan perut.

Tetapi dalam uji klinis skala besar dari inhibitor selektif COX-2, efek samping yang membingungkan – dan mengganggu – muncul: yaitu, peningkatan risiko serangan jantung dan stroke. Satu obat yang sudah disetujui dalam kategori ini, rofecoxib (Vioxx), ditarik dari pasaran pada tahun 2004. Obat lain di kelas ini adalah celecoxib, atau Celebrex.

Studi baru membantu menjelaskan mengapa obat ini bisa merepotkan dan bagaimana sebenarnya ada beberapa manfaat yang bisa diperoleh dari aktivitas molekuler yang dimaksudkan untuk diblokir oleh obat ini. “Beberapa dari apa yang dilakukan COX-2 ternyata bagus,” kata Katrin Andreasson, MD, profesor kedokteran dan penulis senior studi tersebut.

NSAID memblokir COX-2 dan COX-1, dua versi siklo-oksigenase yang sangat mirip, enzim yang mengkatalisis reaksi kimia utama dalam produksi lima molekul pembawa pesan mirip hormon yang disebut prostaglandin. Cara kerja COX-1 dan COX-2 menyebabkan kelima jenis prostaglandin ini diproduksi dalam rasio yang berbeda.

Prostaglandin bergerak dari satu sel ke sel lainnya, mendarat dan mengikat molekul reseptor khusus yang berada di permukaan sel dan merangsang berbagai aktivitas di dalam sel tersebut. Setiap jenis prostaglandin dapat memicu efek berbeda. Satu prostaglandin khususnya, PGE2, diketahui terkait dengan nyeri dan peradangan.

Karena PGE2 diproduksi dalam jumlah relatif banyak oleh aksi COX-2, inhibitor selektif COX-2 menyebabkan tingkat PGE2 turun baik secara absolut maupun relatif terhadap prostaglandin lainnya. Itu membuat mereka pereda nyeri yang efektif. Tapi Andreasson ingin memahami mengapa mereka bisa menyebabkan stroke.

PGE2 memiliki empat reseptor rekanan terpisah, yang ditunjuk EP1 hingga EP4, yang masing-masing menggerakkan serangkaian aktivitas berbeda di dalam sel untuk mengikat ke PGE2. Tim Andreasson menggunakan model tikus stroke untuk menunjukkan bahwa mengaktifkan salah satu reseptor ini, EP4, setelah kejadian otak traumatis seperti stroke bisa sangat bermanfaat.

Pada awal 2000-an, Andreasson melakukan penelitian yang menunjukkan bahwa aktivitas COX-2 biasanya cukup kuat di sel saraf, di mana ia tampaknya terlibat dalam perubahan fisiologis yang mendasari pembelajaran. Sekarang, dalam studi baru, dia dan rekannya menemukan bahwa jumlah EP4 pada sel saraf dan sel endotel yang melapisi pembuluh darah otak meningkat secara substansial setelah stroke.

“Ini, bagi kami, menunjukkan bahwa reseptor EP4 mungkin melakukan sesuatu yang penting,” katanya.

Tim Andreasson menggunakan senyawa yang secara selektif mengikat dan mengaktifkan EP4 untuk menunjukkan bahwa pemberian senyawa ini melalui suntikan sebanyak tiga jam setelah stroke mengurangi jumlah kerusakan otak yang diderita tikus. Yang penting, suntikan tunggal senyawa ini tiga jam setelah stroke meningkatkan pemulihan perilaku tikus dari stroke, yang diukur seminggu penuh kemudian oleh kinerja superior mereka pada tes koordinasi motorik.

Para peneliti kemudian memeriksa efek independen dari aktivasi EP4 pada sel saraf dan sel endotel. Menambahkan senyawa tersebut meningkatkan kelangsungan hidup sel-sel saraf di dalam cawan setelah sel-sel tersebut tertekan oleh kondisi yang mirip dengan stroke. Dalam sel endotel, aktivasi EP4 oleh senyawa tersebut menghasilkan peningkatan produksi oksida nitrat, bahan kimia utama yang antara lain berdifusi ke sel otot polos di sekitar pembuluh darah, membuat mereka relaks. Ini memungkinkan pembuluh darah membesar, meningkatkan aliran darah.

Inaktivasi, melalui manipulasi genetik yang canggih, dari reseptor EP4 pada sel saraf tikus meningkatkan keparahan stroke pada tikus dan memperburuk pemulihan mereka. Demikian pula dengan menonaktifkan reseptor pada sel endotel yang memperburuk cedera stroke dan menurunkan aliran darah ke area yang terkena.

Satu-satunya obat yang saat ini disetujui untuk stroke adalah aktivator plasminogen jaringan, atau tPA, yang melarutkan gumpalan yang mencegah darah beroksigen mencapai jaringan otak. Tetapi tPA tidak melakukan apa pun untuk melawan kerusakan yang disebabkan setelah stroke oleh agen inflamasi yang membanjiri jaringan yang terkena. Perawatan baru untuk gangguan yang melemahkan ini sangat dibutuhkan, kata Andreasson. Obat yang meningkatkan aliran darah dari pembuluh darah yang masih berfungsi ke daerah stroke, seperti yang dilakukan senyawa pengaktif EP4, mungkin melengkapi efek tPA, tambahnya.

“Kami menunjukkan bahwa mengaktifkan reseptor tunggal ini, EP4, tiga jam setelah stroke tidak hanya mengurangi volume jaringan otak tikus yang terkena, tetapi juga meningkatkan pemulihan fungsional tikus,” kata Andreasson. “Dan kami telah mengambil langkah lebih jauh dengan secara tekun mengungkap mekanisme yang menyebabkannya terjadi.”

Laboratorium Andreasson sekarang sedang mengeksplorasi pemulihan perilaku tikus yang diberikan senyawa pengaktif EP4 setelah waktu tunggu pasca stroke yang lebih lama. Dia berkata dia ingin melihat apakah jendela terapi dapat diperpanjang hingga lebih dari enam jam setelah stroke, yang dapat sangat meningkatkan nilai perawatan semacam itu.

Andreasson memperingatkan bahwa banyak terapi, meskipun sangat berhasil pada tikus, gagal di klinik.

National Institutes of Health, American Heart Association, dan Weston-Havens Foundation mendanai penelitian ini. Rekan penulis selain penulis pertama studi, rekan penelitian Xibin Liang, MD, PhD, termasuk peneliti postdoctoral Lu Lin, MD, PhD, dan Tingting Pan, PhD; mahasiswa pascasarjana Nathaniel Woodling dan Christoph Anacker; dan asisten peneliti Qian Wang dan Milton Merchant. Semuanya terkait dengan laboratorium Andreasson.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lapak Judi

Author Image
adminProzen