Studi tikus menemukan hubungan antara penyakit usus dan cedera otak pada bayi prematur – ScienceDaily

Studi tikus menemukan hubungan antara penyakit usus dan cedera otak pada bayi prematur – ScienceDaily


Dokter telah lama mengetahui bahwa necrotizing enterocolitis (NEC), suatu kondisi peradangan yang berpotensi mematikan yang menghancurkan lapisan usus bayi prematur, sering dikaitkan dengan perkembangan cedera otak yang parah pada bayi yang bertahan hidup. Namun, cara usus yang sakit “mengkomunikasikan” kehancurannya ke otak yang baru lahir sebagian besar masih belum diketahui.

Sekarang, bekerja dengan tikus, para peneliti di Johns Hopkins Medicine dan University of Lausanne di Swiss telah mengidentifikasi mata rantai yang hilang itu – sel sistem kekebalan yang mereka katakan bergerak dari usus ke otak dan menyerang sel daripada melindungi mereka seperti biasanya. .

Temuan tim dipublikasikan 6 Januari 2021 di jurnal Ilmu Kedokteran Terjemahan.

Terlihat pada sebanyak 12% bayi dengan berat kurang dari 3,5 pon saat lahir, NEC adalah keadaan darurat gastrointestinal yang berkembang pesat di mana bakteri menyerang dinding usus besar dan menyebabkan peradangan yang pada akhirnya dapat menghancurkan jaringan sehat di situs tersebut. Jika cukup banyak sel yang menjadi nekrotik (mati) sehingga tercipta lubang di dinding usus, bakteri dapat masuk ke aliran darah dan menyebabkan sepsis yang mengancam jiwa.

Dalam studi tikus tahun 2018, para peneliti di Johns Hopkins Medicine dan Fred Hutchinson Cancer Research Center menemukan bahwa hewan dengan NEC membuat protein yang disebut toll-like receptor 4 (TLR4) yang mengikat bakteri di usus dan memicu kerusakan usus. Mereka juga menentukan bahwa TLR4 secara bersamaan mengaktifkan sel kekebalan di otak yang dikenal sebagai mikroglia, yang menyebabkan hilangnya materi putih, cedera otak, dan penurunan fungsi kognitif. Yang tidak jelas adalah bagaimana keduanya terhubung.

Untuk penelitian terbaru ini, para peneliti berspekulasi bahwa limfosit T CD4 + – sel sistem kekebalan yang juga dikenal sebagai sel T pembantu – mungkin merupakan kaitannya. Sel CD4 + T mendapat julukan “penolong” karena mereka membantu jenis sel kekebalan lain yang disebut limfosit B (atau sel B) merespons protein permukaan – antigen – pada sel yang terinfeksi oleh penyerang asing seperti bakteri atau virus. Diaktifkan oleh sel CD4 + T, sel B yang belum matang menjadi sel plasma yang menghasilkan antibodi untuk menandai sel yang terinfeksi untuk dibuang dari tubuh atau sel memori yang “mengingat” biokimia antigen untuk respons yang lebih cepat terhadap invasi di masa depan.

Sel CD4 + T juga mengirimkan pembawa pesan kimiawi yang membawa sel T jenis lain – yang dikenal sebagai sel T pembunuh – ke area tersebut sehingga sel yang terinfeksi dapat disingkirkan. Namun, jika aktivitas ini terjadi di tempat yang salah atau pada waktu yang salah, sinyal mungkin secara tidak sengaja mengarahkan sel T pembunuh untuk menyerang sel sehat.

“Kami tahu dari membandingkan otak bayi dengan NEC dengan otak bayi yang meninggal karena penyebab lain bahwa otak bayi memiliki akumulasi sel CD4 + T dan menunjukkan peningkatan aktivitas mikroglial,” kata penulis senior studi David Hackam, MD, Ph.D., kepala ahli bedah di Johns Hopkins Children’s Center dan profesor bedah di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins. “Kami menduga bahwa sel T ini berasal dari bagian usus yang mengalami peradangan NEC dan membuktikannya dengan menggunakan tikus neonatal sebagai model dari apa yang terjadi pada bayi manusia.”

Dalam rangkaian percobaan pertama, para peneliti menginduksi NEC pada bayi tikus dan kemudian memeriksa otak mereka. Seperti yang diharapkan, jaringan tersebut menunjukkan peningkatan yang signifikan pada sel CD4 + T serta tingkat protein yang lebih tinggi yang terkait dengan peningkatan aktivitas mikroglial. Dalam tes lanjutan, para peneliti menunjukkan bahwa tikus dengan NEC memiliki sawar darah-otak yang melemah – dinding biologis yang biasanya mencegah bakteri, virus, dan bahan berbahaya lainnya yang bersirkulasi dalam aliran darah mencapai sistem saraf pusat. Ini bisa, para peneliti menduga, menjelaskan bagaimana sel CD4 + T dari usus dapat melakukan perjalanan ke otak.

Selanjutnya, para peneliti menentukan bahwa akumulasi sel CD4 + T adalah penyebab cedera otak yang terlihat dengan NEC. Mereka melakukan ini pertama kali dengan secara biologis memblokir pergerakan sel T pembantu ke dalam otak dan kemudian dalam percobaan terpisah, menetralkan sel T dengan mengikatnya pada antibodi yang dirancang khusus. Dalam kedua kasus tersebut, aktivitas mikroglial berkurang dan materi putih di otak dipertahankan.

Untuk lebih menentukan peran sel CD4 + T dalam cedera otak, para peneliti mengambil sel T dari otak tikus dengan NEC dan menyuntikkannya ke otak tikus yang dibiakkan untuk kekurangan limfosit T dan B. Dibandingkan dengan tikus kontrol yang tidak menerima sel T, tikus yang menerima limfosit memiliki tingkat sinyal kimia yang lebih tinggi yang menarik sel T pembunuh. Para peneliti juga mengamati aktivasi mikroglia, radang otak dan hilangnya materi putih – semua penanda cedera otak.

Para peneliti kemudian berusaha untuk lebih menentukan bagaimana sel CD4 + T yang terakumulasi menghancurkan materi putih – sebenarnya lemak yang disebut mielin yang menutupi dan melindungi neuron di otak, dan memfasilitasi komunikasi di antara mereka. Untuk melakukan ini, mereka menggunakan organoid, sel otak tikus yang tumbuh di laboratorium untuk mensimulasikan seluruh otak. Sel CD4 + T yang diturunkan dari otak dari tikus dengan NEC ditambahkan ke “otak mini” laboratorium ini dan kemudian diperiksa selama beberapa minggu.

Hackam dan koleganya menemukan bahwa sinyal kimia tertentu dari sel T – sitokin (protein inflamasi) yang dikenal sebagai interferon-gamma (IFN-gamma) – meningkat dalam organoid seiring dengan menurunnya jumlah myelin. Aktivitas ini tidak terlihat pada organoid yang menerima sel CD4 + T dari tikus tanpa NEC.

Setelah menambahkan IFN-gamma saja ke organoid, para peneliti melihat peningkatan tingkat peradangan dan pengurangan mielin yang sama seperti yang mereka lihat pada tikus dengan NEC. Ketika mereka menambahkan antibodi penawar IFN-gamma, produksi sitokin berkurang secara signifikan, peradangan dibatasi dan materi putih sebagian dipulihkan.

Para peneliti menyimpulkan bahwa IFN-gamma mengarahkan proses yang mengarah pada cedera otak terkait NEC. Temuan mereka dikonfirmasi ketika pemeriksaan jaringan otak dari tikus dengan NEC mengungkapkan tingkat IFN-gamma yang lebih tinggi daripada jaringan dari tikus tanpa penyakit tersebut.

Selanjutnya, para peneliti menyelidiki apakah sel CD4 + T dapat bermigrasi dari usus ke otak tikus dengan NEC. Untuk melakukan ini, mereka memperoleh sel CD4 + T dari usus bayi tikus dengan dan tanpa NEC. Kedua jenis sel tersebut disuntikkan ke dalam otak bayi tikus dalam dua kelompok – satu kelompok yang dapat menghasilkan protein Rag1 dan yang lainnya tidak. Tikus yang kekurangan Rag1 tidak memiliki limfosit T atau B.

Tikus yang kekurangan Rag1 yang menerima sel T pembantu yang diturunkan dari usus dari tikus dengan NEC menunjukkan karakteristik cedera otak yang sama seperti yang terlihat pada percobaan sebelumnya. Sel T dari kedua tikus dengan dan tanpa NEC tidak menyebabkan cedera otak pada tikus dengan Rag1, begitu pula sel T dari tikus tanpa NEC pada tikus yang kekurangan Rag1. Ini menunjukkan bahwa sel T pembantu yang diturunkan dari usus dari tikus dengan NEC adalah satu-satunya yang dapat menyebabkan cedera otak.

Dalam tes kedua, sel T yang diturunkan dari usus dari tikus dengan dan tanpa NEC disuntikkan ke dalam peritoneum – membran yang melapisi rongga perut – tikus yang kekurangan Rag1. Hanya sel T usus dari tikus dengan NEC yang menyebabkan cedera otak.

Temuan ini dikonfirmasi dengan mengurutkan secara genetik bagian yang sama dari limfosit T yang diturunkan dari otak dan usus dari tikus dengan dan tanpa NEC. Urutan sel T helper mencit dengan NEC rata-rata 25% mirip secara genetik sedangkan dari mencit tanpa NEC hanya 2% sama.

Dalam percobaan terakhir, para peneliti memblokir IFN-gamma saja. Tindakan tersebut memberikan perlindungan yang signifikan terhadap perkembangan cedera otak pada tikus dengan NEC parah. Ini menunjukkan, kata para peneliti, pendekatan terapeutik yang bisa bermanfaat bagi bayi prematur dengan kondisi tersebut.

“Penelitian kami sangat menyarankan bahwa sel T pembantu dari usus yang diradang oleh NEC dapat bermigrasi ke otak dan menyebabkan kerusakan,” kata Hackam. “Model tikus dalam penelitian kami sebelumnya terbukti sangat cocok dengan apa yang terjadi pada manusia, jadi kami percaya bahwa ini adalah kemungkinan mekanisme di mana cedera otak terkait NEC berkembang pada bayi prematur.”

Berdasarkan temuan ini, Hackam mengatakan tindakan untuk mencegah jenis cedera otak ini, termasuk terapi untuk memblokir aksi INF-gamma, dimungkinkan.

Bersama Hackam, peneliti Johns Hopkins Medicine di tim studi adalah Qinjie Zhou, Diego Niño, Yukihiro Yamaguchi, Sanxia Wang, William Fulton, Hongpeng Jia, Peng Lu, Thomas Prindle, Meaghan Morris, Chhinder Sodhi dan Liam Chen (sekarang di Universitas Minnesota). Juga dalam tim adalah David Pamies dari Universitas Lausanne.

Studi ini didanai oleh National Institutes of Health grants RO1DK117186, RO1DK121824, RO1GM078238, RO1AI148446 dan R21AI49321.

Hackam, Sodhi dan Pamies memiliki hak paten atas pengobatan NEC yang tidak terkait dengan penelitian dalam penelitian ini.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lagu Togel

Author Image
adminProzen