Diabetes, hipertensi dapat meningkatkan risiko komplikasi otak COVID-19 - ScienceDaily

Target obat baru yang menjanjikan untuk penyakit autoimun dan alergi terungkap – ScienceDaily


Sebuah studi yang dipimpin oleh para peneliti di Babraham Institute bekerja sama dengan Wellcome Sanger Institute telah mengungkap bagaimana variasi dalam wilayah ‘materi gelap’ non-protein dari genom dapat membuat pasien rentan terhadap penyakit autoimun kompleks dan alergi seperti penyakit radang usus. Studi pada tikus dan sel manusia mengungkapkan tombol kunci genetik yang membantu respons kekebalan tetap terkendali. Diterbitkan hari ini di jurnal Alam, penelitian tersebut, yang melibatkan kolaborasi dengan lembaga penelitian di Inggris dan di seluruh dunia, mengidentifikasi target terapeutik potensial baru untuk pengobatan penyakit inflamasi.

Selama dua puluh tahun terakhir, dasar genetik dari kerentanan terhadap penyakit autoimun dan alergi kompleks, seperti penyakit Crohn, kolitis ulserativa, diabetes tipe 1 dan asma, telah dipersempit menjadi wilayah tertentu kromosom 11. Pekerjaan ini telah melibatkan skala besar studi asosiasi genome-wide (GWAS), perbandingan ‘spot-the-difference’ di seluruh genom antara genom individu dengan atau tanpa penyakit, untuk menyoroti daerah variasi dalam kode DNA. Ini dapat mengidentifikasi penyebab genetik potensial, dan mengungkap kemungkinan target obat.

Namun, sebagian besar variasi genetik yang bertanggung jawab atas kerentanan terhadap penyakit kekebalan dan alergi kompleks terkonsentrasi di dalam wilayah genom yang tidak menyandikan protein – ‘materi gelap’ genom. Ini berarti tidak selalu ada target gen yang jelas untuk penyelidikan lebih lanjut dan pengembangan pengobatan.

Kemajuan terbaru dalam pendekatan berbasis sekuensing telah menunjukkan bahwa perubahan genetik terkait penyakit ini terkonsentrasi di dalam wilayah DNA yang disebut enhancer, yang bertindak sebagai sakelar untuk mengatur ekspresi gen secara tepat. Perkembangan teknologi lebih lanjut telah memungkinkan para ilmuwan untuk memetakan interaksi fisik antara berbagai bagian jauh dari genom dalam 3D, sehingga mereka dapat menghubungkan penguat di daerah non-pengkode dengan gen target mereka.

Untuk mendapatkan wawasan tentang penyakit inflamasi, tim besar peneliti menggunakan metode ini untuk mempelajari wilayah pengkodean non-protein yang membingungkan dari genom yang variasi genetiknya terkait dengan peningkatan risiko penyakit kekebalan. Mereka mengidentifikasi unsur peningkat yang diperlukan untuk ‘penjaga perdamaian’ sistem kekebalan dan mediator tanggapan kekebalan, sel T pengatur (Treg), untuk menyeimbangkan tanggapan kekebalan.

Peneliti utama dan ketua kelompok Institut Babraham, Dr Rahul Roychoudhuri mengatakan: “Sistem kekebalan membutuhkan cara untuk mencegah reaksi terhadap zat asing dan diri yang tidak berbahaya dan sel Treg memainkan peran penting dalam hal ini. Mereka juga penting dalam menjaga keseimbangan dalam tubuh. sistem kekebalan tubuh, sehingga respons kekebalan kita tetap terkendali selama infeksi. Treg hanya mewakili sebagian kecil sel yang membentuk sistem kekebalan lengkap kita tetapi mereka penting; tanpanya kita mati karena peradangan yang berlebihan. Terlepas dari peran penting ini, ada Hanya ada sedikit bukti yang secara tegas mengaitkan variasi genetik yang menyebabkan individu tertentu rentan terhadap penyakit inflamasi dengan perubahan fungsi Treg. Ternyata wilayah non-protein-coding memberi kami kesempatan untuk menjawab pertanyaan penting ini di lapangan. “

Evolusi membantu para peneliti. Para peneliti mengambil keuntungan dari pendekatan yang disebut synteny bersama, di mana tidak hanya gen yang dikonservasi di antara spesies, tetapi seluruh bagian genom. Mirip dengan menemukan bagian dari koleksi buku Anda digandakan di rumah tetangga Anda, termasuk urutan penataannya di rak buku.

Mereka menggunakan kemiripan genom ini untuk menerjemahkan apa yang diketahui tentang peningkat dalam genom manusia dan menemukan wilayah yang sesuai pada tikus. Mereka kemudian mengeksplorasi efek biologis menghilangkan penambah menggunakan model tikus.

Para peneliti menemukan bahwa elemen penambah mengontrol ekspresi gen dalam sel Treg, yang mengkode protein yang disebut GARP (Glycoprotein A Repetitions Predominant). Mereka menunjukkan bahwa menghapus elemen penambah ini menyebabkan hilangnya protein GARP dalam sel Treg, dan respons yang tidak terkontrol terhadap peradangan yang dipicu pada lapisan usus besar. Ini menunjukkan bahwa peningkat diperlukan untuk penekanan kolitis yang dimediasi Treg, dengan peran protein GARP dalam pengendalian sistem kekebalan ini.

Ada efek serupa pada sel Treg manusia dari donor darah yang sehat. Para peneliti mengidentifikasi wilayah peningkat yang aktivitasnya dipengaruhi oleh variasi genetik khususnya dalam sel Treg. Enhancer berinteraksi langsung dengan bentuk manusia dari gen yang sama, dan variasi genom yang terjadi pada elemen enhancer dikaitkan dengan ekspresi GARP yang berkurang.

Dr Gosia Trynka, penulis senior makalah dari Wellcome Sanger Institute dan Open T Target, mengatakan: “Variasi genetik memberikan petunjuk penting ke dalam proses penyakit yang dapat ditargetkan oleh obat-obatan. Dalam upaya bersama kami di sini, kami menggabungkan penelitian manusia dan tikus untuk memperoleh wawasan yang tak ternilai tentang proses kompleks yang mendasari penyakit kekebalan. Ini telah mengidentifikasi GARP sebagai target obat baru yang menjanjikan dan membawa kami selangkah lebih dekat untuk mengembangkan terapi yang lebih efisien bagi orang yang menderita penyakit seperti asma atau penyakit radang usus. “

Dr Roychoudhuri menyimpulkan: “Puluhan tahun penelitian sekarang telah mengidentifikasi variasi dalam genom kita yang membuat beberapa dari kita lebih rentan terhadap penyakit inflamasi daripada yang lain. Namun, sangat sulit untuk memahami bagaimana variasi ini berhubungan dengan penyakit kekebalan karena banyak dari mereka terjadi di daerah non-pengkode protein, dan oleh karena itu implikasi dari perubahan ini kurang dipahami.Penelitian seperti ini akan memungkinkan kita untuk menghubungkan sakelar genetik yang biasanya berada di daerah non-pengkode terkait penyakit dengan gen mereka. kontrol dalam jenis sel yang berbeda. Ini akan menghasilkan wawasan baru ke dalam jenis sel dan gen yang mendasari biologi penyakit dan memberikan target baru untuk pengembangan terapeutik. “

Sumber Cerita:

Materi disediakan oleh Institut Babraham. Catatan: Konten dapat diedit gaya dan panjangnya.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Toto SGP