Teknologi berbasis cairan ionik memberikan terapi RNA untuk memblokir gen yang terkait dengan psoriasis secara lokal pada tikus – ScienceDaily

Teknologi berbasis cairan ionik memberikan terapi RNA untuk memblokir gen yang terkait dengan psoriasis secara lokal pada tikus – ScienceDaily


Psoriasis, kondisi kulit kronis yang menyebabkan gatal, kemerahan, bercak bersisik, menyerang lebih dari 8 juta orang Amerika dan 125 juta orang di seluruh dunia. Obat berbasis molekul kecil seperti steroid dapat menembus kulit untuk mengatasi kondisi tersebut, tetapi dapat menyebabkan iritasi dan penipisan kulit, serta kemanjurannya dapat menurun seiring waktu. Antibodi yang menargetkan molekul terkait peradangan tertentu yang terkait dengan psoriasis telah dikembangkan, tetapi karena tidak dapat dikirim melalui kulit, mereka disuntikkan menggunakan jarum suntik, yang membatasi penerimaannya dan dapat memiliki efek samping sistemik yang negatif.

Sebuah tim peneliti di Harvard’s Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering dan John A.Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) telah menghindari batasan ini dengan menggunakan kombinasi cairan ionik (IL) untuk berhasil mengirimkan RNA kecil yang mengganggu (siRNA) – pengobatan berbasis langsung ke kulit dalam model tikus psoriasis, secara signifikan mengurangi tingkat sitokin inflamasi dan gejala psoriasis tanpa efek samping sistemik. Penelitian ini dipublikasikan hari ini di Kemajuan Sains.

“Dibandingkan dengan teknologi lain yang telah mendemonstrasikan pengiriman asam nukleat ke kulit, platform IL kami menawarkan peluang unik dalam hal penyesuaian, profil keamanan yang sangat baik, dan peningkatan ekonomis,” kata penulis pertama Abhirup Mandal, Ph.D., mantan Rekan Postdoctoral di Wyss Institute dan SEAS yang sekarang menjadi Ilmuwan Riset Senior di CAGE Bio. “Kami berpikir bahwa pengiriman makromolekul topikal yang efektif akan merevolusi pilihan pengobatan untuk gangguan dermatologis yang melemahkan seperti psoriasis.”

Menjalankan simulasi untuk memprediksi kesuksesan nyata

SiRNA sintetis adalah molekul RNA untai ganda non-coding yang secara rutin digunakan dalam penelitian biologi untuk “membungkam” gen target dengan menghancurkan transkrip RNA gen. Kemampuan ini juga menjadikannya kandidat yang sangat menarik untuk mengobati penyakit dan kelainan tanpa memodifikasi DNA dalam sel pasien. Namun, penggunaannya dalam pengobatan telah terhambat karena RNA berukuran besar, molekul hidrofilik, dan oleh karena itu sulit melintasi membran hidrofobik sel.

Tim di Wyss Institute dan SEAS menangani tantangan itu menggunakan kelas bahan yang baru ditemukan yang disebut cairan ionik (ILs), yang pada dasarnya adalah garam yang berbentuk cair pada suhu kamar. Berdasarkan penelitian sebelumnya yang menyelidiki interaksi IL dengan lipid, para peneliti memiliki firasat bahwa ILs dapat menstabilkan siRNA dan meningkatkan penetrasi mereka di seluruh membran sel berbasis lipid, memungkinkan pembungkaman gen lokal.

Tim pertama kali membuat perpustakaan IL yang berbeda, kemudian menguji kombinasi mereka untuk melihat mana yang memiliki sifat fisik dan kimia yang mereka cari. Mereka menetap pada campuran dua – CAGE (choline dan geranic acid) dan CAPA (choline dan phenylpropanoic acid) – yang membantu molekul siRNA terkait mempertahankan integritas strukturalnya dan menyebabkan peningkatan penetrasi siRNA ke dalam kulit babi secara in vitro. Ketika mereka mengoleskan campuran CAGE + CAPA sebagai cairan topikal kental pada kulit tikus hidup, mereka mengamati tidak ada peradangan atau iritasi, yang menunjukkan bahwa itu tidak beracun.

Karena IL adalah materi yang cukup baru, memprediksi interaksi mereka dengan kargo yang dimaksudkan untuk dikirimkan merupakan tantangan. Para peneliti berkolaborasi dengan rekan penulis Charles Reilly, Ph.D., seorang Ilmuwan Staf Senior di platform Bioinspired Therapeutics & Diagnostics di Wyss Institute, untuk melakukan simulasi dinamika molekuler untuk memodelkan dan memahami bagaimana solusi CAGE + CAPA akan berinteraksi dengan siRNA dan membran sel pada tingkat molekuler. Pengamatan dari simulasi tersebut memprediksikan bahwa kompleks IL-siRNA ini memiliki kestabilan yang lebih baik karena adanya interaksi kimiawi yang kuat dari ion komponennya dengan pasangan basa RNA. Model tersebut juga menyarankan bahwa hal itu menyebabkan penetrasi membran sel yang lebih tinggi karena ion-ion dalam IL dapat berkumpul bersama, membentuk agregat yang meningkatkan kemampuan kompleks untuk mengganggu membran dan memungkinkan masuknya siRNA.

Mendobrak penghalang

Dipersenjatai dengan sarana pengiriman yang efektif, tim kemudian menggabungkannya dengan siRNA khusus yang dirancang untuk membungkam gen yang disebut NFKBIZ, yang telah terlibat dalam peningkatan regulasi sejumlah molekul inflamasi yang terlibat dalam psoriasis. Mereka mengaplikasikan campuran CAGE + CAPA bersama dengan siRNA pada kulit tikus dengan kondisi seperti psoriasis selama empat hari, kemudian membandingkan tikus tersebut dengan tikus lain yang telah menerima CAGE + CAPA dengan kontrol siRNA, CAGE + CAPA saja, atau tidak sama sekali. pengobatan.

Tikus yang diberi perlakuan NFKBIZ siRNA telah mengurangi penebalan epidermis, perubahan warna kulit, dan pertumbuhan berlebih keratin dibandingkan dengan kelompok eksperimen lainnya, serta berkurangnya kemerahan dan kerak. Mereka juga menunjukkan penurunan yang signifikan dalam ekspresi NFKBIZ dan produk gen terkait psoriasis lainnya dalam sel kulit mereka, menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa kompleks IL-siRNA dapat menginduksi efek terapeutik pada tingkat molekuler dan makroskopik dengan membungkam gen target di vivo setelah pemberian topikal.

“Krim topikal telah digunakan untuk merawat kondisi kulit selama ratusan tahun, tetapi kulit adalah penghalang yang sangat efektif melawan sebagian besar zat, yang membatasi keefektifannya. Mampu menjembatani penghalang tersebut untuk mengantarkan terapi asam nukleat langsung ke sel-sel kulit adalah hal yang luar biasa. pencapaian dalam pencarian terapeutik yang ditargetkan dan efektif, “kata penulis yang sesuai Samir Mitragotri, Ph.D., yang merupakan anggota Fakultas Inti di Wyss Institute dan Profesor Hiller dari Bioteknologi dan Profesor Rekayasa Biologis yang Terinspirasi Hansjörg Wyss di SEAS.

Platform pengiriman berbasis IL ini dapat dengan mudah ditingkatkan dan disetel untuk berinteraksi dengan berbagai molekul terapeutik, termasuk DNA dan antibodi. Ini juga dapat memberdayakan pengiriman obat transdermal untuk pengobatan kondisi kulit dermatologis lainnya termasuk eksim, dan meningkatkan kemanjuran terapi jangka panjang dengan menargetkan gen yang memediasi berbagai jalur penyakit.

Berdasarkan hasil yang menggembirakan dari penelitian ini, lab Mitragotri memulai kolaborasi baru dengan para peneliti di berbagai institusi yang berfokus pada pemahaman mekanisme lokal dan sistemik yang terkait dengan penyakit autoimun dan inflamasi pada kulit.

“Banyak inovasi yang telah digunakan oleh ahli biologi dalam penelitian selama bertahun-tahun memiliki potensi klinis yang signifikan, tetapi sebagian besar belum mencapainya karena faktor pembatas mendasar seperti, dalam hal ini, penghalang yang ditimbulkan oleh kulit. Solusi kreatif untuk ini masalah pengiriman obat memberikan harapan besar untuk memungkinkan kelas baru perawatan efektif yang sudah lama tertunda, “kata Direktur Pendiri Wyss Institute dan rekan penulis makalah Donald Ingber, MD, Ph.D., yang juga Profesor Judah Folkman Biologi Vaskular di Harvard Medical School dan Rumah Sakit Anak Boston, dan Profesor Bioteknologi di SEAS.

Penulis tambahan dari makalah ini termasuk Ninad Kumbhojkar dan Anvay Ukidve dari Wyss Institute and SEAS, dan Vimisha Dharamdasani, sebelumnya dari Wyss Institute and SEAS dan saat ini di University of Cambridge.

Penelitian ini didukung oleh The Leo Foundation dan Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering di Harvard University.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Keluaran SGP

Author Image
adminProzen