Temuan menerangi biologi di balik platform hipoimun yang menjanjikan untuk pengobatan regeneratif – ScienceDaily

Temuan menerangi biologi di balik platform hipoimun yang menjanjikan untuk pengobatan regeneratif – ScienceDaily


Ilmuwan UC San Francisco telah menemukan cara baru untuk mengontrol sel “pembunuh alami” (NK) sistem kekebalan, sebuah temuan dengan implikasi untuk terapi sel baru dan implan jaringan yang dapat menghindari penolakan kekebalan. Penemuan ini juga dapat digunakan untuk meningkatkan kemampuan imunoterapi kanker untuk mendeteksi dan menghancurkan tumor yang bersembunyi.

Studi yang diterbitkan 8 Januari 2021 di Jurnal Kedokteran Eksperimental, membahas tantangan besar untuk bidang pengobatan regeneratif, kata penulis utama Tobias Deuse, MD, Julien IE Hoffman, MD, Ketua yang Diberkahi dalam Bedah Jantung di Departemen Bedah UCSF.

“Sebagai ahli bedah jantung, saya ingin sekali keluar dari bisnis dengan dapat menanamkan sel jantung yang sehat untuk memperbaiki penyakit jantung,” kata Deuse, yang merupakan ketua sementara dan direktur bedah jantung invasif minimal di Divisi Bedah Kardiotoraks Dewasa . “Dan ada harapan besar suatu hari nanti memiliki kemampuan untuk menanamkan sel penghasil insulin pada pasien diabetes atau untuk menyuntikkan pasien kanker dengan sel kekebalan yang direkayasa untuk mencari dan menghancurkan tumor. Hambatan utamanya adalah bagaimana melakukan ini dengan cara yang menghindari penolakan langsung oleh sistem kekebalan. “

Deuse dan Sonja Schrepfer, MD, PhD, juga seorang profesor di Departemen Bedah Transplantasi dan Laboratorium Imunobiologi Sel Punca, mempelajari imunobiologi sel punca. Mereka adalah pemimpin dunia dalam subbidang ilmiah yang sedang berkembang yang bekerja untuk menghasilkan sel dan jaringan yang tumbuh di laboratorium “hipoimun” – yang mampu menghindari deteksi dan penolakan oleh sistem kekebalan. Salah satu metode utama untuk melakukan ini adalah merekayasa sel dengan kode sandi molekuler yang mengaktifkan “sakelar mati” sel kekebalan yang disebut pos pemeriksaan kekebalan, yang biasanya membantu mencegah sistem kekebalan menyerang sel tubuh sendiri dan memodulasi intensitas respons kekebalan untuk menghindari kelebihan. kerusakan tambahan.

Schrepfer dan Deuse baru-baru ini menggunakan alat modifikasi gen untuk merekayasa sel induk hipoimun di lab yang secara efektif tidak terlihat oleh sistem kekebalan. Khususnya, selain menghindari respons kekebalan tubuh yang dipelajari atau “adaptif”, sel-sel ini juga dapat menghindari respons kekebalan “bawaan” otomatis tubuh terhadap patogen potensial. Untuk mencapai hal ini, para peneliti mengadaptasi strategi yang digunakan oleh sel kanker untuk menjaga sel kekebalan bawaan: Mereka merekayasa sel mereka untuk mengekspresikan tingkat signifikan dari protein yang disebut CD47, yang mematikan sel kekebalan bawaan tertentu dengan mengaktifkan saklar molekuler yang ditemukan pada ini. sel, yang disebut SIRPα. Keberhasilan mereka menjadi bagian dari teknologi pendiri Sana Biotechnology, Inc, sebuah perusahaan yang didirikan oleh Schrepfer, yang sekarang mengarahkan tim yang mengembangkan platform berdasarkan sel hipoimun ini untuk penggunaan klinis.

Tetapi para peneliti dibiarkan dengan misteri di tangan mereka – teknik itu lebih berhasil dari yang diperkirakan. Secara khusus, bidang ini dibuat bingung karena sel-sel hipoimun yang direkayasa sedemikian rupa dapat dengan cekatan menghindari deteksi oleh sel NK, sejenis sel kekebalan bawaan yang tidak seharusnya mengekspresikan pos pemeriksaan SIRPα sama sekali.

Sel NK adalah jenis sel darah putih yang bertindak sebagai penanggap pertama imunologis, dengan cepat mendeteksi dan menghancurkan sel apa pun tanpa ID molekuler yang tepat yang membuktikan bahwa mereka adalah “diri” – sel tubuh asli atau setidaknya penghuni permanen – yang berbentuk molekul yang sangat individual yang disebut MHC kelas I (MHC-I). Ketika MHC-I secara artifisial dilumpuhkan untuk mencegah penolakan transplantasi, sel-sel tersebut menjadi rentan terhadap percepatan pembunuhan sel NK, penolakan imunologis yang belum pernah berhasil dihambat oleh siapa pun di lapangan. Data Deuse dan Schrepfer tahun 2019, diterbitkan di Bioteknologi Alam, menyarankan bahwa mereka mungkin tersandung pada tombol mati yang dapat digunakan untuk tujuan itu.

“Semua literatur mengatakan bahwa sel NK tidak memiliki pos pemeriksaan ini, tetapi ketika kami melihat sel dari pasien manusia di laboratorium kami menemukan SIRPα di sana, sejelas hari,” kenang Schrepfer. “Kami dapat dengan jelas menunjukkan bahwa sel punca yang kami rancang untuk mengekspresikan CD47 secara berlebihan dapat mematikan sel NK melalui jalur ini.”

Untuk mengeksplorasi data mereka, Deuse dan Schrepfer mendekati Lewis Lanier, PhD, seorang ahli biologi sel NK dunia. Awalnya Lanier yakin pasti ada kesalahan, karena beberapa kelompok sudah mencari SIRPα di sel NK dan ternyata tidak ada. Tapi Schrepfer yakin dengan data timnya.

“Akhirnya saya tersadar,” kata Schrepfer. “Sebagian besar penelitian yang mencari pos pemeriksaan dalam sel NK dilakukan di jalur sel yang dikembangkan di laboratorium, tetapi kami mempelajari sel primer langsung dari pasien manusia. Saya tahu itu pasti perbedaannya.”

Pemeriksaan lebih lanjut mengungkapkan bahwa sel NK hanya mulai mengekspresikan SIRPα setelah mereka diaktifkan oleh molekul pemberi sinyal imun tertentu yang disebut sitokin. Akibatnya, para peneliti menyadari, pos pemeriksaan kekebalan yang diinduksi ini hanya berlaku di lingkungan yang sudah mengalami peradangan dan kemungkinan berfungsi untuk memodulasi intensitas serangan sel NK pada sel tanpa identifikasi kelas I MHC yang tepat.

“Sel NK telah menjadi penghalang utama bagi minat yang berkembang di bidang ini dalam mengembangkan produk terapi sel universal yang dapat ditransplantasikan” dari rak “tanpa penolakan, sehingga hasil ini sangat menjanjikan,” kata Lanier, ketua dan Profesor Terhormat J. Michael Bishop di Departemen Mikrobiologi dan Imunologi.

Bekerja sama dengan Lanier, Deuse dan Schrepfer mendokumentasikan secara komprehensif bagaimana sel pengekspres CD47 dapat membungkam sel NK melalui SIRPα. Sementara pendekatan lain dapat membungkam beberapa sel NK, ini adalah pertama kalinya ada orang yang mampu menghambatnya sepenuhnya. Khususnya, tim menemukan bahwa sensitivitas sel NK terhadap penghambatan oleh CD47 sangat spesifik untuk spesies, sejalan dengan fungsinya dalam membedakan “diri” dari “orang lain” yang berpotensi berbahaya.

Sebagai demonstrasi prinsip ini, tim merekayasa sel punca manusia dewasa dengan versi kera rhesus dari CD47, kemudian menanamkannya ke dalam kera rhesus, di mana mereka berhasil mengaktifkan SIRPα dalam sel NK monyet, dan menghindari pembunuhan sel manusia yang ditransplantasikan. Di masa depan, prosedur yang sama dapat dilakukan secara terbalik, mengekspresikan CD47 manusia dalam sel jantung babi, misalnya, untuk mencegahnya mengaktifkan sel NK saat ditransplantasikan ke pasien manusia.

“Saat ini terapi sel CAR T yang direkayasa untuk kanker dan bentuk pengobatan regeneratif yang masih baru semuanya mengandalkan kemampuan mengekstrak sel dari pasien, memodifikasinya di laboratorium, dan kemudian memasukkannya kembali ke pasien. Ini untuk menghindari penolakan sel asing, tetapi sangat melelahkan dan mahal, “kata Schrepfer. “Tujuan kami dalam membangun platform sel hipoimun adalah untuk menciptakan produk siap pakai yang dapat digunakan untuk mengobati penyakit pada semua pasien di mana pun.”

Penemuan ini juga dapat berimplikasi pada imunoterapi kanker, sebagai cara untuk meningkatkan terapi yang ada yang mencoba untuk mengatasi titik pemeriksaan kekebalan yang digunakan kanker untuk menghindari deteksi kekebalan. “Banyak tumor memiliki tingkat rendah protein MHC-I yang dapat mengidentifikasi diri sendiri dan beberapa diimbangi dengan mengekspresikan CD47 secara berlebihan untuk menjaga sel-sel kekebalan tubuh,” kata Lanier, yang merupakan direktur Institut Parker untuk Imunoterapi Kanker di UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center. . “Ini mungkin tempat yang tepat untuk terapi antibodi yang menargetkan CD47.”

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Lagu Togel

Author Image
adminProzen