Vaksin kanker berbasis biomaterial menggabungkan kemo dan imunoterapi untuk mengobati kanker payudara triple-negatif pada tikus – ScienceDaily

Vaksin kanker berbasis biomaterial menggabungkan kemo dan imunoterapi untuk mengobati kanker payudara triple-negatif pada tikus – ScienceDaily

[ad_1]

Pasien dengan kanker memiliki beberapa pilihan pengobatan yang tersedia untuk mereka saat ini, tetapi masing-masing memiliki kekurangan. Kemoterapi membunuh sel kanker yang membelah dengan cepat, tetapi juga merusak sel-sel sehat dalam tubuh dan seringkali tidak efektif mencegah metastasis tumor atau kekambuhan penyakit. Imunoterapi menghindari masalah-masalah tersebut dengan bekerja pada sistem kekebalan pasien untuk menghasilkan respons anti-kanker yang berkelanjutan, tetapi seringkali mengalami kesulitan untuk mengakses tumor karena lingkungan lokal yang menekan sistem imun yang diciptakan oleh tumor.

Sekarang, pendekatan baru yang terbaik dari kedua dunia mengemas kekuatan kemoterapi yang membunuh kanker dan kemanjuran imunoterapi jangka panjang menjadi vaksin kanker berbasis biomaterial yang dapat disuntikkan di dekat lokasi tumor. Ketika tikus dengan kanker payudara triple-negatif agresif (TNBC) diberi vaksin, 100% dari mereka selamat dari suntikan sel kanker berikutnya tanpa kambuh. Penelitian ini dilaporkan di Komunikasi Alam.

“Kanker payudara triple-negatif tidak merangsang respons yang kuat dari sistem kekebalan, dan imunoterapi yang ada telah gagal untuk mengobatinya. Dalam sistem kami, imunoterapi menarik banyak sel kekebalan ke tumor sementara kemoterapi menghasilkan sejumlah besar fragmen sel kanker mati. yang dapat diambil dan digunakan oleh sel-sel kekebalan untuk menghasilkan respons spesifik tumor yang efektif, “kata rekan penulis pertama Hua Wang, Ph.D., mantan Postdoc and Technology Development Fellow di Harvard’s Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering dan John A Paulson School for Engineering and Applied Sciences (SEAS) yang sekarang menjadi Asisten Profesor di Departemen Ilmu dan Teknik Material di University of Illinois, Urbana-Champaign.

Vaksin yang dipersonalisasi tanpa menunggu

Pertama kali dikembangkan pada tahun 2009, vaksin kanker yang dapat disuntikkan telah menunjukkan harapan besar dalam mengobati berbagai jenis kanker pada tikus, dan telah dieksplorasi dalam uji klinis untuk mengobati melanoma di Dana Farber Cancer Institute. Dalam formulasi asli vaksin, molekul yang ditemukan dalam sel kanker yang disebut antigen terkait tumor (TAAs) digabungkan bersama dengan bahan pembantu di dalam perancah seukuran aspirin sehingga sel dendritik yang tiba dapat mengenali mereka sebagai “asing” dan memasang respons imun yang ditargetkan. melawan tumor. TAA ini dapat diisolasi dari tumor yang dipanen atau diidentifikasi dengan mengurutkan genom sel kanker dan kemudian diproduksi, tetapi kedua proses untuk membuat vaksin kanker yang dipersonalisasi ini bisa memakan waktu lama, membosankan, dan mahal.

“Salah satu faktor pembatas penting dalam pengembangan vaksin kanker adalah pemilihan TAA, karena saat ini kami hanya memiliki perpustakaan yang sangat kecil dari antigen yang diketahui untuk beberapa baris sel tumor tertentu, dan sulit untuk memprediksi mana yang dapat meningkatkan kekebalan yang efektif. tanggapan, “kata rekan penulis pertama Alex Najibi, seorang mahasiswa pascasarjana di laboratorium anggota Fakultas Inti Wyss David Mooney. “Penanaman obat kemoterapi di dalam perancah vaksin menciptakan ledakan kematian sel kanker yang melepaskan TAA langsung dari tumor ke sel dendritik, melewati proses pengembangan antigen yang lama dan mahal.”

Wang, Najibi, dan rekan-rekannya mulai menerapkan taktik vaksin kanker baru ini ke TNBC, penyakit di mana tumor secara agresif menekan aktivitas kekebalan di area lokal mereka, sehingga membatasi kemanjuran imunoterapi. Tim pertama kali memuat perancah hidrogel alginat mereka dengan molekul protein yang disebut Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF). GM-CSF menstimulasi perkembangan dan konsentrasi sel dendritik, yang mengambil antigen dari tumor dan penyerang lain dan menampilkannya ke sel T di kelenjar getah bening dan limpa untuk memulai respon imun. Mereka juga menambahkan obat kemoterapi doxorubicin (Dox) yang melekat pada peptida yang disebut iRGD. iRGD diketahui dapat menembus tumor, dan membantu menargetkan Dox ke tumor saat dilepaskan.

Ketika tikus dengan tumor TNBC disuntik dengan vaksin baru, mereka yang menerima perancah yang sarat dengan GM-CSF dan konjugat Dox-iRGD menunjukkan penetrasi obat yang jauh lebih baik ke dalam tumor, meningkatkan kematian sel kanker, dan lebih sedikit tumor metastasis di paru-paru. dibandingkan mereka yang menerima gel yang mengandung Dox terkonjugasi ke molekul peptida yang diacak, Dox yang tidak dimodifikasi, atau tidak diobati. Analisis perancah menunjukkan bahwa mereka telah mengumpulkan sejumlah besar sel dendritik, yang menunjukkan bahwa komponen imunoterapi dan kemoterapi dari vaksin tersebut aktif.

Didorong oleh hasil ini, tim kemudian bereksperimen dengan menambahkan komponen ketiga ke vaksin yang disebut CpG, urutan DNA bakteri sintetis yang dikenal untuk meningkatkan respons imun. Tikus yang menerima vaksin dengan tambahan ini menunjukkan pertumbuhan tumor yang jauh lebih lambat dan waktu kelangsungan hidup yang lebih lama daripada tikus yang menerima vaksin tanpa itu. Untuk mengevaluasi kekuatan dan spesifisitas respon imun yang dihasilkan oleh vaksin tiga bagian ini, para peneliti mengekstraksi dan menganalisis sel dari kelenjar getah bening dan limpa hewan. Menariknya, 14% dari sel T yang diambil dari kelenjar getah bening bereaksi terhadap sel tumor, menunjukkan bahwa mereka telah “dilatih” oleh sel dendritik untuk menargetkan kanker, dibandingkan dengan hanya 5,3% dari tikus yang menerima vaksin dua bagian. dan 2,4% sel T dari tikus yang tidak diobati. Selain itu, memberikan dosis “penguat” vaksin 12 hari pasca injeksi meningkatkan waktu kelangsungan hidup mereka lebih jauh.

Tindakan terlokalisasi, perlindungan jangka panjang

Sementara hasil ini mengungkapkan efek vaksin dalam mengaktifkan sistem kekebalan, tim juga ingin memahami bagaimana hal itu memengaruhi lingkungan mikro tumor lokal. Analisis vaksin dan tumor di dekatnya mengungkapkan bahwa sel-sel dalam tumor yang diobati dengan gel yang mengandung GM-CSF, Dox-iRGD, dan CpG memiliki peningkatan jumlah protein calreticulin pada permukaannya, yang merupakan indikator kematian sel. Tikus yang menerima vaksin tiga bagian juga menunjukkan jumlah makrofag pro-inflamasi yang lebih tinggi: sel darah putih yang dikaitkan dengan peningkatan aktivitas antikanker dan kelangsungan hidup yang lebih lama.

Para peneliti juga menemukan bahwa pengobatan mereka menyebabkan peningkatan ekspresi protein permukaan sel PD-L1 pada sel tumor, yang digunakan oleh kanker untuk menghindari deteksi kekebalan. Mereka memiliki firasat bahwa memberikan pengobatan penghambat pos pemeriksaan anti-PD-1 yang menghalangi penghindaran kekebalan dengan vaksin mereka akan meningkatkan keefektifannya. Mereka menanamkan vaksin tiga bagian itu ke tikus, lalu menyuntikkan anti-PD-1 secara terpisah. Tikus yang diobati dengan kombinasi vaksin gel dan anti-PD-1 menunjukkan ukuran dan jumlah tumor yang berkurang secara signifikan, dan bertahan selama rata-rata 40 hari dibandingkan dengan 27 hari untuk tikus yang tidak diobati dan 28 hari untuk tikus yang menerima anti-PD-1 saja . Sinergi ini menunjukkan bahwa vaksin mungkin paling baik digunakan dalam kombinasi dengan terapi penghambat pos pemeriksaan.

Untuk meniru bagaimana vaksin kanker dapat diberikan kepada pasien manusia, tim menguji kemampuannya untuk mencegah kekambuhan kanker setelah tumor primer diangkat. Mereka dengan pembedahan mengeluarkan tumor TNBC dari tikus, kemudian menyuntikkan vaksin hidrogel tiga bagian mereka atau vaksin cair yang mengandung semua komponen dalam suspensi di dekat lokasi tumor asli. Kedua kelompok yang diobati memiliki kekambuhan tumor yang lebih rendah secara signifikan, tetapi vaksin gel menghasilkan pertumbuhan tumor yang lebih lambat secara signifikan dan meningkatkan kelangsungan hidup. Tikus kemudian ditantang kembali dengan suntikan sel kanker dan, yang mengejutkan, 100% tikus yang telah menerima vaksin gel bertahan tanpa metastasis, sementara semua tikus yang tidak diobati menyerah pada penyakit tersebut.

“Kemampuan vaksin ini untuk memperoleh respons imun yang kuat tanpa memerlukan identifikasi antigen khusus pasien adalah keuntungan besar, seperti kemampuan pemberian kemoterapi lokal untuk melewati efek samping yang parah dari kemoterapi sistemik, satu-satunya pengobatan yang saat ini tersedia untuk pasien. penyakit, “kata penulis terkait Mooney, Ph.D., yang memimpin platform Immuno-Material di Wyss Institute dan juga Profesor Keluarga Robert P. Pinkas dari Bioengineering di SEAS. “Vaksin ini tidak hanya mengaktifkan sel dendritik dengan TAA spesifik tumor secara in situ, tetapi juga membentuk kembali lingkungan mikro tumor untuk memungkinkan akses sistem kekebalan yang lebih besar ke tumor, dan menciptakan memori kekebalan yang mencegah kekambuhan lebih lanjut.”

Tim tersebut terus mengeksplorasi kombinasi kemoterapi dengan vaksin kanker, dan berharap dapat meningkatkan kemanjuran antitumornya untuk model tumor lain yang sulit diobati. Tim berharap studi di masa depan untuk lebih memahami dan mengoptimalkan sistem akan memungkinkannya beralih ke uji praklinis dan, pada akhirnya, pasien manusia.

“Versi terbaru dari tim vaksin kanker mereka adalah terapi antikanker multifungsi baru yang menawarkan harapan baru untuk pengobatan berbagai macam kanker. Ini pada dasarnya adalah bentuk kombinasi kemoterapi yang sepenuhnya baru yang dapat diberikan melalui suntikan tunggal dan berpotensi menawarkan khasiat yang lebih besar dengan toksisitas yang jauh lebih rendah daripada pengobatan konvensional yang digunakan saat ini, “kata Direktur Pendiri Wyss Institute Don Ingber, MD, Ph.D. Ingber juga merupakan Profesor Biologi Vaskular Judah Folkman di Harvard Medical School dan Program Biologi Vaskular di Rumah Sakit Anak Boston, serta Profesor Bioteknologi di SEAS.

Penulis tambahan makalah ini termasuk anggota Wyss dan SEAS Miguel Sobral, Bo Ri Seo, Ph.D., David Wu, DMD, dan Catia Verbeke, Ph.D., dan mantan anggota Jun Yong Lee, Ph.D., yang merupakan sekarang menjadi Asisten Profesor di Universitas Katolik Korea, dan Aileen Li, Ph.D., yang sekarang menjadi Anggota Pascadoktoral di Universitas California, San Francisco.

Pekerjaan ini didukung oleh National Institutes of Health, Wyss Technology Development Fellowship, dan National Science Foundation.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : Data SGP

Author Image
adminProzen