Varian gen TP53 pada orang keturunan Afrika terkait dengan kelebihan zat besi, dapat meningkatkan respons malaria – ScienceDaily

Varian gen TP53 pada orang keturunan Afrika terkait dengan kelebihan zat besi, dapat meningkatkan respons malaria – ScienceDaily


Dalam sebuah studi oleh The Wistar Institute dan kolaborator, varian langka spesifik Afrika dari gen TP53 yang disebut P47S menyebabkan akumulasi zat besi di makrofag dan jenis sel lain dan dikaitkan dengan respons yang lebih buruk terhadap infeksi bakteri, bersama dengan penanda kelebihan zat besi di Afrika. Orang Amerika. Akumulasi zat besi makrofag mengganggu fungsinya, mengakibatkan infeksi bakteri yang lebih parah. Studi yang dipublikasikan secara online di Komunikasi Alam, juga menunjukkan bahwa makrofag P47S menunjukkan respon yang lebih baik terhadap toksin malaria. Efek ini dapat memberikan perlindungan terhadap peradangan umum yang berhubungan dengan tanda-tanda patologi malaria akut.

Gen TP53 memiliki banyak varian genetik, beberapa di antaranya umum dalam populasi. Ilmuwan Wistar sebelumnya telah menunjukkan bahwa varian gen P47S, yang ada pada populasi keturunan Afrika, dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker di Afrika Amerika karena cacat pada modalitas kematian sel yang dimediasi besi yang disebut ferroptosis. Mereka sekarang telah menemukan efek penting lainnya dari gangguan metabolisme zat besi dalam sel yang membawa varian P47S.

“Kami menemukan bahwa makrofag dari tikus yang membawa varian P47S mengakumulasi zat besi dan ini merusak kemampuan mereka untuk meningkatkan respons inflamasi terhadap infeksi bakteri, membuatnya lebih rentan terhadap penyakit ini,” kata Farokh Dotiwala, MBBS, Ph.D., asisten profesor di Pusat Vaksin & Imunoterapi dan penulis studi terkait. “Sisi lain dari peradangan yang berkurang adalah bahwa tikus ini memiliki respons yang lebih baik terhadap toksin hemozoin malaria, yang bertanggung jawab atas sebagian besar gejala mematikan pada fase akut penyakit.”

Bersama dengan Maureen E. Murphy, Ph.D. dari Wistar, Profesor Ira Brind dan pemimpin Program Onkogenesis Molekuler & Seluler di Wistar, dan rekan penulis senior studi tersebut, Dotiwala dan timnya menemukan frekuensi varian P47S ke secara signifikan lebih tinggi di Afrika Amerika dari studi HEIRS (Hemochromatosis dan Iron Overload Screening). Mempelajari model tikus yang membawa varian P47S manusia dari TP53, yang dihasilkan oleh lab Murphy, para peneliti mengamati peningkatan akumulasi besi di makrofag.

Makrofag dari tikus P47S dengan kandungan zat besi yang lebih tinggi kurang efektif dalam mengendalikan pertumbuhan spesies bakteri yang berbeda secara in vitro, yang mencerminkan perkembangan penyakit yang lebih cepat dan hasil yang lebih buruk.

Untuk membedah mekanisme peningkatan kerentanan tikus P47S terhadap bakteri, Dotiwala dan rekannya menggunakan proteomik untuk mengungkap perubahan tingkat protein di makrofag. Pendekatan ini menunjukkan modulasi beberapa protein yang terlibat dalam respon imun, terutama pada jalur metabolisme yang penting bagi makrofag untuk membunuh bakteri, seperti jalur arginin, dan pada ferroptosis. Perubahan ini mengurangi kemampuan makrofag P47S untuk membunuh bakteri dan dibalik dengan menargetkan tiga jalur yang terpengaruh berbeda, sehingga menyoroti potensi terapeutik di masa depan.

Mengingat prevalensi varian gen P47S di daerah endemik malaria di sub-Sahara Afrika, tim bertanya apakah varian ini dapat memberikan keuntungan bertahan hidup pada infeksi malaria. Tikus P47S yang disuntik dengan toksin malaria hemozoin menunjukkan respons inflamasi yang lebih lemah daripada tikus yang membawa varian gen p53 yang umum. Hal ini dapat membatasi keparahan penyakit, yang merupakan konsekuensi dari respons inflamasi umum yang besar yang dipicu oleh toksin dan sebagian besar dimediasi oleh makrofag.

“Sementara menjamin studi lebih lanjut pada manusia, kami percaya bahwa pengetahuan mekanistik yang diperoleh dari mempelajari varian P47S memberikan batu loncatan di bidang pengobatan yang dipersonalisasi untuk membantu mengatasi perbedaan yang timbul dari polimorfisme semacam itu,” kata Donna George, Ph.D., profesor asosiasi genetika di Perelman School of Medicine dari University of Pennsylvania dan rekan penulis senior dalam penelitian ini.

Studi ini juga dapat membantu memahami hubungan antara varian gen TP53 dan gangguan kelebihan zat besi serta peningkatan kejadian infeksi bakteri dan kanker tertentu yang ditemukan di Afrika Amerika.

Sumber Cerita:

Materi disediakan oleh Institut Wistar. Catatan: Konten dapat diedit untuk gaya dan panjangnya.

Untuk Informasi Lebih lanjut silahkan Kunjungi : HK Prize

Author Image
adminProzen